结直肠癌是全球癌症相关死亡的一个主要原因。CRC的发生和发展受多种因素的影响，包括遗传、环境暴露、生活方式和肠道炎症。外源基因组的感染和干扰也与结直肠癌的发生率相关。EBV持续感染世界上90%以上的人口，通常无症状，却是第一个被国际癌症研究机构确定为I类致癌物的病毒。

EB病毒(EBV)基因组编码的22个病毒microRNA簇，叫做miR-BamHI-A 向右转录本(miR-BARTs)，已被证明能够促进癌症发展。最近，有研究团队报告了EBV编码的microRNA-BART18-3p在结直肠癌（CRC）中高表达，并与结直肠癌的病理和晚期临床分期密切相关。

2022年10月28日，首都医科大学公共卫生学院陈瑞、李晓波团队在Advanced Science上共同通讯发表了题为“Epstein–Barr Virus-Encoded MicroRNA-BART18-3p Promotes Colorectal Cancer Progression by Targeting De Novo Lipogenesis”的研究论文。该研究发现EBV编码的miRNA， EBV-miR-BART18-3p的高表达，通过激活体外和体内的新生脂肪生成途径，促进了CRC的进展。

https：//doi.org/10.1002/advs.202202116

研究背景

01

EBV除了会引起上皮性疱疹外，它还与癌症的发展密切相关，如Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌都被归类为EBV相关肿瘤。在潜伏阶段，EBV在癌细胞中促进免疫逃避，同时保持转录活性。EBV在潜伏和裂解阶段之间的转换依赖于感染细胞膜表面蛋白的差异表达。BamHI-A向右转录本 (BARTs) 和EBV编码的RNA是潜伏阶段表达最广泛的病毒转录本。迄今为止，有大量的研究工作集中在EVB编码的RNA上，如EBNA，它编码和表达潜伏的膜蛋白，包括LMP1， LMP2A和LMP2B。除病毒编码蛋白外，EBV - miRNAs (EBV-miRs)在EBV相关肿瘤的发病和进展中发挥着不可或缺的作用。

miRNAs是由17-23个核苷酸组成的一系列非编码单链RNA。总共有25种EBV-miR前体可产生48种成熟的miRNAs。大多数成熟的miRNA位于EBV基因组的BART区域，该区域包含包括EBV-miR-BART1-22在内的22个miRNA前体。虽然有一些研究报道了EBV-miR-BARTs在胃癌和鼻咽癌中的致癌作用，但很少有研究其在CRC中的作用。

从新陈代谢上讲，癌细胞从缺氧和营养不良的微环境中获取能量和营养，随后利用它们进行生物合成、细胞活力维持、生长和不受控制的增殖。增强的代谢产生几种中间代谢物，如乙酰辅酶A和脂肪酸，帮助癌细胞存活、快速增殖和恶性表型增加，导致肿瘤进展。然而，目前对EBV-miR-BART与CRC细胞代谢重编程之间的关联知之甚少。

研究概述

02

在团队先前的研究中，已对六对新鲜结直肠癌（CRC）和邻近非癌组织（ANT）以及六对结直肠腺瘤（ADE）组织进行分析。分析结果发现，EBV-miR-BART18-3p是CRC中最突出的上调基因，在CRC中的表达逐渐高于ADE或ANT。此外，多因素Cox回归分析表明，EBV-miR-BART18-3p表达可作为CRC预后的指标。

EBV-miR-BART18-3p表达与结直肠癌进展显著相关

由于EBV-miR-BART18-3p由EBV编码，团队试图调查EBV感染的患病率是否在CRC患者和健康人之间有所不同。结果表明，255名CRC患者与254名健康人的EBV感染率难以区分；然而，与健康对照组的血清相比，CRC患者血清中的EBV滴度显着升高。分层分析等结果共同表明了，肿瘤和血清EBV-miR-BART18-3p表达水平均可作为预后生物标志物。

进一步评估EBV-miR-BART18-3p功能，研究人员发现EBV-miR-BART18-3p异位表达导致CRC细胞体外迁移和侵袭能力增强，并导致体内肿瘤转移。在机制上，EBV-miR-BART18-3p通过靶向Sirtuin激活缺氧诱导因子1亚基α /乳酸脱氢酶A轴，促进缺氧条件下CRC细胞中乳酸积累和乙酰辅酶A的产生。乙酰辅酶 A 利用的增加随后导致脂肪酸合成酶的组蛋白乙酰化和脂肪酸合成酶依赖性脂肪合成，进而驱动新生脂肪生成。随后，团队使用患者来源的肿瘤异种移植小鼠模型，证实了EBV-miR-BART18-3p 的致癌作用。

抑制EBV-miR-BART18-3p可改善PDX小鼠模型中的CRC进展

研究总结

03

总之，这项研究确定了EBV-miR-BART18-3p通过上调LDHA介导的代谢过程和FASN介导的从头脂肪生成途径，在CRC发展中发挥致癌因子的作用。研究还进一步确定了EBV-miR-BART18-3p在PDX小鼠模型中的治疗价值。研究人员表示，这些结果促进了目前对 EBV 感染诱导外源性 miRNA 上调可能是 CRC 危险因素机制的理解，并提示 EBV-miR-BART18-3p 有望作为 CRC 潜在的诊断标志物和治疗靶点。

参考资料：

https：//doi.org/10.1002/advs.202202116

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