肠道菌群与肿瘤形同陌路，相隔十万八千里，它们会扯上关系吗？确实会，而且关系还挺大！

MD 安德森癌症中心基因组医学和肿瘤外科教授Jennifer A. Wargo提到：在肿瘤免疫治疗的过程中，肠道菌群能够潜移默化地影响免疫治疗的疗效，而且还能帮助预测免疫治疗的预后！

那么，肠道菌群影响免疫治疗的具体机制是什么？我们该怎样合理应用肠道菌群呢？

肠道菌群在肿瘤免疫治疗中有什么影响？

增强免疫疗效

肿瘤免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，如针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和PD-1（或PD-L1）的单克隆抗体。ICIs可以增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而改善癌症患者的总生存期。下面来看两组研究：

经抗生素处理的无菌移植瘤小鼠模型对CTLA-4抑制剂无反应，给予小鼠口服脆弱杆菌后，或将富含拟杆菌属的粪便移植到无菌小鼠中时，免疫抑制剂治疗的反应均得以恢复，小鼠的肿瘤体积较之前明显缩小。表明拟杆菌属和脆弱杆菌影响抗CTLA-4处理的疗效。同样，肠道菌群在抗PD-L1治疗中也得到同样的结果[1]。

在小鼠异种移植模型中，富含双歧杆菌的小鼠与缺乏双歧杆菌的小鼠相比较，富有双歧杆菌的小鼠中肿瘤的生长速度比对照小鼠减缓，且应用PD-L1抑制剂后，富含双歧杆菌小鼠的肿瘤体积较缺乏双歧杆菌的小鼠明显缩小，前者对ICIs的反应明显优于缺乏双歧杆菌的小鼠[2]。

结论

ICIs的疗效与肠道菌群有一定的相关性，肠道菌群能够提高ICIs的疗效，提高肿瘤对药物的应答，肠道菌群能够影响机体对抗PD-1与CTLA-4的反应。

评估预后

有研究发现，有益的肠道菌群在免疫治疗的预后评估方面也表现优异：

研究入组了249例非小细胞肺癌、肾细胞癌或尿路上皮癌患者，67例患者接受抗生素治疗。采用ICIs治疗的200例患者中发现接受抗生素治疗的患者较未使用者中位总生存期以及中位生存期明显缩短。在肺癌以及肾细胞癌的患者中，预后良好和中位生存期延长的患者肠道菌群中的嗜黏蛋白-艾克曼菌和另枝菌属明显增多，表明抗生素的使用降低ICIs的疗效[3]。

使用抗生素的晚期黑色素瘤患者，ICIs治疗后，中位生存期比未服用组明显缩短，研究表明晚期黑色素瘤患者在ICIs使用前30天内使用抗生素可能会对患者的预后产生不利影响[4]。

结论

使用抗生素的患者免疫治疗效果差，生存期也更短。

是否可通过移植菌群使免疫治疗

获得更好的疗效呢？

确实有这种可能！移植菌群是指在接受免疫治疗的肿瘤患者中，可以将免疫治疗成功患者的菌群，移植到免疫治疗失败患者的肠道内。

权威杂志《Science》上发表了一篇文章：结果显示，15名原本无论使用化疗还是免疫治疗都无效的患者，行肠道菌群移植后，6位患者的肿瘤对免疫治疗有反应。也就是说，肠道菌群移植将免疫治疗有效率从0%提升到40%。

这样一对比，肠菌移植联合免疫治疗的效果非常可观！

多吃益生菌是否能提高免疫治疗效果？

有人会说，既然肠道菌群这么重要，那就多吃点益生菌吧！

且慢！益生菌在肿瘤患者中是“明星产品”， 它作为抗癌佐剂确实能够降低药物毒副反应，增强化疗和免疫治疗功效，起到辅助提高抗癌效果的作用。

至于其在“提高免疫治疗效果”方面的作用，尚不能明确。毕竞，肠道菌群种类较多，单纯补充益生菌，会导致体内的肠道菌群比较单一，可能会起到反作用！

另外，人体菌群应该保持在平衡状态，益生菌并不是越多越好，过度摄入益生菌不仅不能对人体产生积极作用，还有可能导致脏器负荷过重，扰乱肠道环境，产生负面作用。

写在最后

肠道微生物与免疫治疗疗效密切相关，因此，在治疗前先做肠道菌群评估有利于筛选优势人群，预测疗效。未来，还需更多研究探索肠道菌群对宿主免疫的影响，若能寻找到肠道菌群中理想的预后生物标志物，那么免疫疗效将会进一步提高。

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参考文献

1、VétizouM,PittJM,DaillèreR,etal.Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J].Science,2015,350(6264):1079-1084.

2、SivanA,CorralesL,HubertN,etal.Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy[J].Science,2015,350(6264):1084-1089.

3、Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2018, 359(6371):91-97

4、Elkrief A, El RL, Richard C, et al. Antibiotics are associated with de‐ creased progression- free survival of advanced melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors[J]. Oncoimmunology, 2019, 8(4):e1568812.

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