HCC 起病隐匿，约80% 的HCC 患者确诊时已是晚期。尽管索拉非尼和仑伐替尼被批准作为晚期HCC 的一线治疗药物，但这些患者的生存率仍然很低。近年来，ICIs出现改变了晚期HCC 全身治疗的格局，单药ORR仅为20%以下，联合治疗A+T也只有27.3%，目前仍不能识别哪些患者对PD-1治疗有效。AFP和PIVKA-II（维生素k缺乏或拮抗剂-2诱导蛋白，又称异常凝血酶原）是HCC常见的预后生物标志物，既往有研究证实其与肿瘤负荷呈正相关。同时，在接受TACE治疗的肝癌患者研究中证实，虽然AFP与PIVKA-II的血清水平无显著相关性，但两者均能反映HCC患者的肿瘤负荷，AFP 和 PIVKA-II 在 TACE 治疗3 个月后降低 > 50% 的患者比未接受 TACE 治疗的患者预后更好。然而，AFP 和 PIVKA-II 在PD-1治疗的患者的预测作用上不清楚，所以临床专家不能及时发现PD-1治疗耐药患者，并做换药方案调整。近期，中山大学肿瘤防治中心的专家们对此进行探索并评估AFP 和 PIVKA-II的早期降低对接受抗 PD-1 治疗 HCC 患者的预测作用。主要终点为 ORR、PFS、OS，数据发表在BMC Cancer。
研究回顾性分析2018年1月1日至2019年12月31日在中山大学肿瘤防治中心至少接接受过一种抗PD-1治疗的619名HCC患者。研究排除了抗PD-1治疗前无基线影像学记录的患者、抗PD-1治疗前无基线AFP 或PIVKA-II 的患者、 抗PD-1治疗后无随访影像学或肿瘤标志物记录、基线AFP 或PIVKA-II 水平没有升高的患者和服用抗凝剂的患者，最终研究确定纳入患者235名。（1）患者随访：患者首次给予抗PD-1 治疗的前 7 天内需测量 AFP 和 PIVKA-II 的血清水平。为了评估免疫治疗后AFP 和PIVKA-II 水平的变化，研究在抗PD-1 治疗 6 ± 1 w 后进一步收集AFP 和PIVKA-II 数据。在治疗期间，患者每6-8 w 接受一次腹部对比增强CT或磁共振成像和胸部增强 CT。根据实体瘤反应评估标准(RECIST 1.1) 评估肿瘤反应。并进一步评估AFP/PIVKA-II的减少与ORR/PFS/OS 之间的相关性。既往研究显示，AFP/PIVKA-II血清浓度降低> 50% 被用作反应的cutoff值 。研究中接受抗PD-1治疗的患者的基线特征如下：从患者的基线情况可以看出，抗PD-1免疫治疗6 w 后，48.1%（113/235）患者AFP水平较基线下降50%以上，53.2%（125/235）患者PIVKA-II水平较基线下降大于50% 以上。在所有患者中，7.7%
(18/235) 为抗PD-1 治疗单药治疗；22.1%
(52/235) 为抗PD-1 治疗联合靶向药物；30.2%
(71/235) 为抗PD-1 治疗联合局部治疗，包括TACE 或HAIC；40.0%
(94/ 235) 接受抗PD-1 联合靶向药物和局部治疗。大多数患者接受抗PD-1免疫治疗作为一线治疗(91.9%)，8.1%
(19/235) 接受PD-1作为二线治疗。研究证实， AFP 或 PIVKA-II 的降低与 HCC 患者的 ORR 之间存在显著相关性。对于 AFP 降低 > 50 的患者，53.1% (60/113) 对抗 PD-1 治疗有反应，而在 AFP 降低≤50% 的患者中只有 18.0% (22/122) 对免疫治疗有反应 (p < 0.001) 。就 PIVKA-II 而言，在 PIVKA-II 降低 > 50% 的患者中，49.6% (62/ 125) 的患者对基于抗 PD-1 的治疗产生了反应，而PIVKA-II 降低≤50% 的患者接受抗 PD-1 治疗只有 18.2% (20/110) 的患者对治疗有反应 。统计分析显示，ORR 与诊断年龄或性别之间没有显著关联（p = 0.405 和 0.128）。血管侵犯对 ORR 没有影响 (p = 0.138)。尽管在单变量分析中肝外转移对 ORR 有不利影响，在多变量分析中未发现显著相关性 (p = 0.112)。ALBI 等级与ORR 呈负相关。PFS生存曲线见下图1 A和B。AFP降低>50%的HCC患者的PFS显著长于AFP降低≤50%的患者（13.1个月 VS 4.5个月，p<0.001）。同样，PIVKA-II 减少 > 50% 的 HCC 患者的 PFS 长于 PIVKA-II 减少≤50% 的患者（10.9 个月对 4.5 个月，p = 0.001）。
（ 文章图也是不清楚，可放大版本见： Sun et al. BMC Cancer (2021) 21:775 ） AFP 降低 > 50% 的患者的 OS 明显长于没有降低的患者（未达到 vs
13.7 个月，p
< 0.001）。就 PIVKA-II 而言，减少 > 50% 对 OS 正相关（未达到 vs
14.4 个月，p
< 0.001）（如上图 D、E）。AFP 的基线水平与 OS 呈负相关 (p = 0.001)。血管侵犯或肝外转移患者的 OS比没有血管侵犯或肝外转移的患者差（p =
0.001 和 0.038）。此外，较高的ALBI 等级会对 OS产生不利影响 (P
< 0.001)；研究中心根据ORR的独立预测因子设计出 AFP-ALBI-PIVKA-II (AAP) 评分。AAP 评分由三个变量组成：AFP减少、ALBI等级和PIVKA-II 减少。AAP评分计算如下：AFP降低>50%（是=1，否=0），ALBI分级（I=1，II=0），PIVKA-II降低>50%（是=1，否= 0)。根据他们的 AAP 评分，患者被进一步分为两组。共有51.9%（122/235）的患者 AAP 评分≥2，48.1%（113/235）的患者 AAP 评分≤1。AAP 评分 ≥ 2 的患者的 PFS 和 OS 明显长于评分 ≤ 1 的患者（ p < 0.001）（如上图 C 和 F）。
迄今为止，尚未确定有效的生物标志物来预测 HCC 患者抗 PD-1 治疗的有效性。在这项研究中，发现在 6 周的抗 PD-1 免疫治疗后，AFP 或 PIVKA-II 从基线减少 > 50% 与更好的反应和生存改善显著相关。该结果表明，包括AFP和PIVKA-II在内的HCC标志物的减少也可以预测抗PD-1治疗的效率和HCC患者的预后，提示临床实践中需临床专家识别无法从抗 PD-1 治疗中获益的原发性或继发性耐药 HCC 患者，并及时调整治疗方案。既往在接受射频消融、TACE或放疗的患者中，相当一部分患者有肿瘤坏死、肿瘤活性降低，甚至病理缓解，但影像学手段可能无法反映肿瘤负荷的这些变化。此外，抗肿瘤治疗引起的炎症或水肿会阻碍影像学手段反映肿瘤的变化。这些不足表明，应采用其他评价方法辅助影像学方法更准确地评价抗肿瘤效率。AFP 和 PIVKA-II 是接受非根治性治疗的 HCC 患者生存期的公认预测因子。在这项研究中，也发现在抗 PD-1 治疗 6 周后，AFP 或 PIVKA-II 较基线早期降低 > 50% 可以预测 HCC 患者更好的生存期，并且血清反应也与影像学反应显示出良好的相关性。最近，多家医院专家借鉴该篇已发表的研究的设计思路，回顾性筛选出免疫治疗前后有检测PIVKA-II、AFP的肝癌患者病例。并对有免疫联合治疗的患者中出现PIVKA-II以及AFP指标上升50%以上人群，给予淫羊藿素软胶囊的联合治疗。观察到患者在联合淫羊藿素后PIVKA-II及AFP一个月内迅速下降50%以上，患者肿瘤病灶明显缩小，且患者生活质量较之前明显好转（如下图）。真实世界疗效证据进一步证实 PIVKA-2及AFP在免疫治疗人群的疗效监督作用及对于免疫治疗耐药的人群的治疗方案调整的提示。同时，也进一步证实在免疫联合治疗耐药人群中，淫羊藿素软胶囊的免疫微环境的调节作用仍然有效。抗肿瘤治疗后，如ICI与TKI联合治疗后会出现肿瘤免疫微环境发生改变，包括激活旁路促血管生成通路、新生血管生成、缺氧耐受性增加、遗传不稳定性增加、凋亡以及自噬抵抗及上皮间质转化等微环境改变，使肿瘤侵袭转移增强。该研究证实，PIVKA-2与AFP可联合监测肝癌患者免疫治疗的疗效以及是否耐药。真实世界疗效证据进一步证实联合监测的有效性，如发现靶免耐药人群，联合淫羊藿素仍然可以发挥其对IL-6/STATS通路的抑制，肝癌患者仍然可实现肝功能改善及肿瘤缓解，所以专家建议尽早联合小分子免疫调节剂。
局限性：首先，该研究为单中心研究。其次，由于PD-1抗体适应症的要求，并未纳入所有HCC患者。在患者的选择上可能存在潜在的偏倚。另外，这项研究招募了相对混合的患者，因为患者接受了各种基于抗PD-1 的治疗。然而，这个队列可以更好地代表现实世界中的肝癌人群。PIVKA-2联合AFP监测可以有效筛选出免疫治疗耐药人群，及时更换淫羊藿素软胶囊患者或可获得更长生存期的同时生活质量也有明显改善，是否在靶免治疗前以及治疗前多长时间进行免疫微环境调节，有待更多真实世界研究证实。
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