随着新兴检查点抑制剂治疗持续提升肺癌患者的生存率，我们也必须注意随之而来的新原发性恶性肿瘤发病率的增加。据悉，肺癌患者中最常见的继发性恶性肿瘤包括结直肠癌、食管癌和甲状腺癌，但最近一项新研究报告了两例罕见的接受免疫检查点抑制剂治疗NSCLC的患者的新发原发性肝细胞癌。在这两个案例中，不应预先假定肝转移，通过适当的肝细胞癌的诊断来确定合适的治疗方法至关重要。

病例1

患者A是一名58岁的男性，于2016年11月被诊断患有III期(cT4N2M0)肺癌。患者有酗酒史、肝脂肪变性史，每年大约20香烟。血清结果显示乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒(HCV)阴性。患者于2017年3月开始接受非小细胞肺癌治疗，同时进行卡铂和紫杉醇放化疗。然而，6个月后，活检结果显示右侧上叶局部复发。病人随后被转诊进行临床试验。2017年11月至2020年3月，他被随机分配到单独接受纳武利尤单抗治疗的组，并接受了纳武利尤单抗单药治疗，当时他因肝脏病变不断扩大而退出试验。影像学回顾性回顾发现，自2018年5月以来，患者肝脏病变一直存在，但稳定。

患者A动脉期造影剂给药时肝脏CT

在接受纳武利尤单抗单药治疗期间，他的肺部疾病保持稳定。他被推荐进行介入放射学指导下的肝活检以进入临床试验。手术病理检查显示组织不足，但提示HCC。2020年11月，通过重新活检并伴随微波消融，确诊为HCC。鉴于其肺部疾病稳定，自2020年5月以来，患者还继续接受纳武利尤单抗单药治疗。然而，在2021年4月，他感染了严重急性新冠病毒。在他住院和高补充氧需求恢复后，在其肺部病变稳定和毒性风险的背景下，决定停止使用纳武利尤单抗。2021年12月，监测成像显示在微波消融道尖端的右肝叶轻度局灶性增强，与残余HCC有关。AFP水平稳定。患者于2022年2月接受了第二次微波消融治疗。随后的影像学检查未发现明确的肿瘤残留，也未发现新的肝脏病变。

病例2

患者B是一名75岁的男性，最初表现为上腔静脉综合征，于2021年2月诊断为III期(T1N2MX)肺腺癌。他有2014年用来迪派韦索磷布韦（ledipasvir-sofosbuvir）治疗的HCV相关史，每年90包香烟，其母亲有不明类型癌症的家族史。PET和CT结果也显示了多个低密度肝脏病变，不确定是否有转移。为更好地诊断肝脏病变，进行了随访的肝脏磁共振成像，显示了一个明显包膜的多间隔囊性病变。患者随后对该病变进行了肝活检，发现良性肝实质。对原发肺部病变的新一代测序显示没有靶向改变，因此患者开始同时进行卡铂和培美曲塞的放化疗，然后进行度伐利尤单抗巩固治疗。

患者B的X线成像

在服用度伐利尤单抗 6个月后，患者出现与免疫检查点抑制剂诱导的肝炎相关的肝功能检测水平升高。度伐利尤单抗被停用，2021年11月的腹部CT显示右肝叶病变明显间隔增加。随后PET和CT结果显示肝脏有一个大的高代谢病变，与低进展性疾病有关。行肝活检，发现低分化肝癌，无免疫相关不良事件肝炎证据。肝活检后检测其AFP水平升高至43.2 ng/mL。患者随后转诊给我们的HCC同事治疗，并于2022年1月接受了经动脉化疗栓塞(TACE)治疗，并继续服用纳武利尤单抗以控制肝脏和肺部的原发病变。TACE后，患者的AFP水平维持在19.5 ng/mL。因此，他于2022年3月接受了第二次TACE，随访成像显示肝脏肿块的大小有间隔性减小。

讨论

HCC很少被报道为NSCLC患者的伴随原发性病变。由于肺癌症肝转移的标准治疗方案不同于肝癌的一线治疗，从非小细胞肺癌和肝癌的角度来看，不恰当地停止ICI治疗将导致较差的结果。在ICI的长期癌症存活者人数不断增加的情况下，这些患者强调了在区分低度转移性疾病和新的原发性恶性肿瘤时需要高度敏锐，尤其是在具有其他癌症显著危险因素的患者中。

CheckMate057和CheckMate017的五年生存随访结果显示，纳武利尤单抗治疗的非小细胞肺癌患者2年无进展的可能性为59.6%，5年生存率为82%，与安慰剂组的33.4%相比，III期非小细胞肺癌的巩固期纳武利尤单抗治疗的五年总生存率提高了42.9%。患者A停用纳武利尤单抗和患者B停用纳武利尤单抗以治疗假定的转移性疾病将导致这些患者的护理不达标，而这些患者同时患有原发性恶性肿瘤。

对于肝脏病变，该案例患者分别采用微波消融术和TACE治疗。值得注意的是，这两种疗法都是肝癌特异性治疗。两名患者对治疗反应良好，其肺癌在持续ICI治疗中保持稳定。但是部分PD1疗法治疗HCC的临床试验显示反应不佳，例如CheckMate459对纳武利尤单抗单药治疗的客观有效率为15%，KEYNOTE-240对帕博利珠单抗单药治疗晚期HCC的客观有率为18.4%。因此，患者的新原发性HCC在接受纳武利尤单抗和度伐利尤单抗单药治疗方案后继续增长就不足为奇。

值得注意的是，其中一些风险因素，如吸烟史、饮酒史或HCV，与NSCLC的风险因素重叠。因此，这些患者案例强调了考虑整体患者的重要性，即使在治疗已知的原发性恶性肿瘤的情况下也是如此。在预后方面，对于ICI持续获益的患者，如果其发生新的原发性恶性肿瘤，并可通过早期局部治疗治愈，这类患者与转移性NSCLC患者的治疗思路完全不同。随着ICI治疗的NSCLC患者群体继续存活并茁壮成长，我们必须确保适当筛查和评估患者是否患有其他伴随的恶性肿瘤。如果不对患者进行组织检查，停止有效的ICI治疗而改用挽救性化疗方案将导致疾病控制不佳。

参考文献

Cheunkarndee T, Guo MZ, Birkness-Gartman JE, Oshima K, Lin CT, Marrone KA. Two Cases of Subsequent Hepatocellular Carcinoma in Immune Checkpoint Inhibitor-Responsive NSCLC: A Case Report. JTO Clin Res Rep. 2022;4(2):100448.

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