大家知道，新药研发是一个漫长而复杂的过程，需要经过多个阶段的临床试验，才能最终获得上市批准。

临床试验II期是一个非常关键的阶段，它决定了新药是否有足够的潜力和价值，进入下一步的III期试验。

II期临床试验又可以细分为IIa期和IIb期，它们之间有什么区别呢？

一、IIa期和IIb期的定义

IIa期（POC）

也称为POC（Proof of Concept，概念证明）研究，目的是证明药物的临床疗效和生物活性。

为了尽快显示新药的疗效，IIa期临床试验的给药剂量通常为MTD(最大耐受剂量)或稍低剂量。

当证明药物具有预期的临床疗效时，进行IIb期试验，这时将选择较多的患者进行评估。

IIb期（DF）

也称为DF（Dose Finding，剂量发现）研究，目的是发现具有生物活性和疗效，而副作用最小的最佳剂量。

在IIb期评估药物的疗效及安全性，目的是为了找到III期试验中最佳剂量。

由于经济成本的控制，IIb期无法选择较多的剂量组，而选择的剂量组很有可能不包括最佳剂量，这也是III期试验失败的重要原因。

简单来说，IIa期是一个探索性试验，主要看药物是否有效；IIb期是寻找潜在疗效最佳但副作用最小的药物剂量。

二、IIa期和IIb期的设计和方法

接下来，我们来看看IIa期和IIb期的设计和方法。

由于不同的药物、适应症、终点等因素，具体的设计和方法会有所差异。

一般来说，我们可以参考以下几个方面：

1. 受试者例数

IIa期通常需要100例以下的受试者；而IIb期通常需要100~300例或更多的受试者。

这是因为IIa期只需要初步证明药物的有效性；而IIb期需要更精确地估计药物有效性和安全性。

2. 研究对象

IIa期和IIb期都应该选择符合特定入选标准和排除标准的患者作为研究对象。

这是为了保证受试者群体具有一定的代表性和均质性。

3. 研究设计

IIa期和IIb期都应该采用随机、对照、盲法的研究设计，以减少偏倚和误差。

然而，在某些情况下，也可以考虑使用其他类型的研究设计。

例如，在评估药物的安全性或耐受性时，可以使用开放标签的研究设计。

此外，还可以考虑使用自适应设计（adaptive design），即在试验期间，根据中期结果，调整试验方案或统计分析方法，以提高试验效率和质量。

3. 给药剂量

IIa期通常选择MTD或稍低剂量，以探索药物的疗效，完成POC；

而IIb期通常需要选择少数剂量组，以确定药物的最佳剂量。

这是因为IIa期只需要初步确定药效；

而IIb期需要更精确地确定药物有效性和安全性的最佳平衡点。

4. 疗效终点

IIa期通常选择早期的疗效终点，以评估药物的生物活性；

而IIb期通常需要选择后期的疗效终点，以评估药物的临床效果。

这是因为IIa期只需要初步证明药物有效性的概念；而IIb期需要更具体地证明药物有效性的证据。

三、Ib与IIa期的区别，以及二者如何衔接

我们知道，IIa期临床试验是在Ib期之后开展的，那么，Ib与IIa期的区别是什么，以及二者如何衔接的？

肿瘤药临床试验Ib与IIa期的区别主要在于以下几个方面：

1.  Ib期是多次剂量递增（Multiple ascending dose，MAD），目的是评估药物在患者中的安全性和药代动力学（PK）。

IIa期的目的是证明药物的临床疗效和生物活性，以及药物的安全性和药效学（PD）。

2.  Ib期的研究设计是开放标签、单臂试验。

IIa期的研究设计是随机、对照、盲法的方式，根据临床终点和PD数据确定药物有效性。

3. Ib期的疗效终点是次要终点，通常是客观缓解率（ORR）或疾病控制率（DCR）。

IIa期的疗效终点是主要终点，通常是客观缓解率（ORR）或进展无生存期（PFS）。

4. 在临床试验设计中，Ib期和IIa期是相互衔接的，通常在Ib期确定了RD后，就可以进入IIa期进行更广泛的评估。

有时候，也可以将Ib期和IIa期合并为一个试验，即在同一个试验中既确定RD又证明有效性，这样可以节省时间和成本。

但这种设计也有一定的风险，例如如果RD选择不恰当，可能会影响有效性的判断。

结语

今天与大家分享肿瘤药临床试验IIa期与IIb期的内容，是基本的概念和原则。

具体的试验设计和方法还需要根据不同的药物、适应症、终点等因素进行调整和优化。

另外，IIa和IIb的概念只是便于描述，并非规定，并且药物研发的阶段可能重叠或合并。

比如，著名的K药(帕博利珠单抗)通过复杂的I期临床试验就获批上市了。

参考文献：

ICH Harmonised Guideline. General Considerations for Clinical Studies E8(R1).

Outcome-adaptive randomization: is it useful? J Clin Oncol. 2011;29(6):771-776.