Bringing medical advances from the lab to the clinic. 关键词：糖尿病；机制；Nature 冬季来袭，大家又是谈呼吸道病毒色变，如流感、新冠等，尤其对于糖尿病人，一直是各种病毒的易感人群，全球新冠疫情已无情夺去众多糖尿病人的生命。因此，探究糖尿病病人易患呼吸道病毒感染的机制将具有重要意义。 2023年12月13日，以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队在Nature上发表了关于肺树突状细胞的代谢是糖尿病患者病毒感染易感性的基础的研究论文，揭示了高血糖导致肺部病毒感染期间肺树突状细胞功能障碍的新机制。该团队在急性肺部病毒感染诱导的获得性和遗传性糖尿病小鼠模型中，证明高血糖会导致不同肺树突状细胞亚群中的共刺激分子表达、抗原提呈和T细胞启动的受损，进而引发抗病毒适应性免疫反应的缺陷而无法及时清除病毒，从而提高死亡率。该团队进一步从机制上解析，高血糖诱导肺树突状细胞的代谢改变的特征是葡萄糖-乙酰辅酶A分流增加和下游组蛋白乙酰化增强，导致染色质改变。这些反过来又导致关键的树突状细胞效应物（包括中心抗原提呈的相关基因）的表达改变。而降糖治疗或者组蛋白乙酰化的药理调节都能挽救受损的树突状细胞功能和抗病毒免疫能力。因此，本研究揭示高血糖驱动的代谢免疫轴在肺部病毒感染期间调控树突状细胞的功能受损，并提供了新型的治疗靶点，以减轻肺感染的糖尿病患者的症状。写到这里，突然想起来前一阵子热议的“神药”二甲双胍治疗新冠的热议；甚至Eric Topol都考虑过这个疗法。 关键技术对比分析高血糖和正常血糖的小鼠的肺部标本，对154545个单细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq),鉴定出52种细胞（部分细胞见图）， 从而在单细胞水平描述了呼吸道病毒感染期间发生的细胞和转录组变化，这些结果表明代谢会影响免疫细胞的功能，如T细胞和巨噬细胞。研究者假设葡萄糖调节可能构成机体对病原体的抵抗机制，在这种机制中，宿主在限制病原体获得基本能源的需要和促进保护性免疫反应之间保持关键平衡。糖尿病患者血糖控制调节的改变破坏了这种微妙的宿主-微生物平衡，从而导致对病毒感染的易感性增强。类似的原理可能会增加呼吸道和其他粘膜表面发生的病毒、细菌和真菌感染的糖尿病相关风险。 概念革新对树突状细胞的重编程的主要研究集中在癌症和胚胎发育，树突状细胞的重编程构成了该细胞的免疫调节的关键机制，并由多种信号介导，如TLR、I型IFN和下游乙酰辅酶A相关的组蛋白高乙酰化。尽管先前的研究强调高乙酰化是特定基因激活的驱动因素，本研究显示高血糖诱导的高乙酰化却可能导致免疫反应相关基因的抑制，可能是通过染色质不稳定和基因表达的显性畸变。改变的H3K27三甲基化可能对其他组织中的DC影响较小。值得注意的是，在某些情况下，H3K27高乙酰化可能与抑制的甲基化相偶联，而在其他情况下，这两个过程可能独立发生并由不同的机制调节，这两个过程的相互作用值得在糖尿病背景下深入研究。其他与葡萄糖相关的过程，如蛋白质糖基化或细胞内糖原储存，也可能受到高血糖的影响，从而成为将来研究的有趣主题。 转化意义从转化医学的角度来看，胰岛素缓解糖尿病人的高血糖而恢复其抗病毒免疫能力说明了针对糖尿病患者（包括急性感染期间）的严密的血糖控制的策略的重要性。除了血糖控制之外，检查异常的树突状细胞的乙酰化可以预防或治疗高血糖诱导的免疫功能障碍及其临床后果。事实上，目前一些研究正在探索组蛋白乙酰化调节酶的抑制剂作为癌症和其他涉及异常乙酰化的疾病的治疗策略。乙酰化靶向干预的局部给药可能为糖尿病人肺部感染期间有效挽救肺树突状细胞的免疫功能提供机会，同时最大限度地减少系统脱靶效应。当然，免疫重建治疗的潜在副作用如细胞因子释放和慢性炎症等值得进一步探索。参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06803-0
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