作者简介

               

彭玲

副主任医师、肿瘤学博士

浙江大学医学院附属第一医院放疗科
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
浙江省康复医学会肿瘤康复委员会青委会副主任委员
浙江省肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会 青委会副主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会委员

一、ASCO回首

2019 ASCO结束后，吴一龙教授感言：曙光初露，概念验证，小众精准。十二字感言字字珠玑。

1.曙光初露：

靶向EGFR和cMET两个分子的人源化双特异性抗体JNJ-372，能够同时抑制EGFR以及cMET的磷酸化以及下游信号的激活，有较强的ADCC作用。Ⅰ期临床研究的108例晚期经治EGFR突变患者中，58例三代TKI耐药患者的总有效率为28%。不管是C797S还是EGFR 20外显子插入，甚至没有EGFR耐药突变，多种问题都可以用一个药物解决，提供了克服EGFR突变耐药的新思路。

抗HER3耦联抗体U3-1402是基于约57%～67%的EGFR突变NSCLC患者均携带HER3蛋白表达而研发的。Ⅰ期临床试验中，23例患者DCR达到100%，各种突变类型亚组中可评估的患者都有不同程度的HER3表达，说明U3-1402靶向HER3的作用原理可行性高。

针对KRAS G12C突变的小分子药物AMG510：KRAS G12C突变在肺癌的发生率为13%，其他实性肿瘤则在1%～3%。2019年ASCO大会上报道的针对KRAS G12C突变的AMG 510是一种新型的、小分子靶向药，可有效地、不可逆地通过把KRAS G12C蛋白保持在GDP结合状态，抑制KRAS-G12C-GTP活化状态形成。 Ⅰ期临床试验中，10例非小细胞肺癌患者中5例取得PR的疗效，4例达到SD，仅有1例进展，且这部分患者在接受AMG 510前均接受过至少二线的治疗。继ASCO之后，今年的WCLC更新了Ⅰ期临床数据，960mg 高剂量组ORR达到54%，DCR达到100%。作为既往认为不可成药（undruggable）的致癌基因之王，AMG510跨出了攻克RAS的一小步。

2.概念验证：

RELAY研究回答了EGFRm NSCLC晚期一线A+T联合治疗模式的疗效。随着测序技术的发展，驱动基因突变可能并非单一突变，而更多是组合突变，因此单药TKI是不够的，A+T模式延缓了EGFR突变患者使用TKI的耐药，联合治疗也将成为一种趋势。

晚期NSCLC的维持治疗：EA5508 和COMPASS。等待5508结果的数年间，研究者无法回答双药联合是否优于单药联合，以及单药选择培美曲塞还是力比泰，目前看来单药足矣，联合治疗作为维持不能进一步延长生存。同样，COMPASS研究也未达到研究终点。这两个研究同时公布结果，一线维持治疗领域的单药还是两药治疗的争论，初步有了“简洁最美”的答案。

免疫治疗开启了长期生存的晚期肿瘤“待机”模式。KEYNOTE-001研究中，一线接受帕博利珠单抗治疗的5年生存率为23.2%，3年生存率为37%；其中PD-L1高表达（＞50%）的两个数字分别是29.6%和48.1%，低表达（1%～49%）的为15.7%和27.5%。免疫治疗的长期生存模式，让梦想的光束照进了现实，如何选择获益人群显得至关重要，未来对免疫特征和Biomarker的探索有助于更好的选择合适患者。

3.小众精准：

针对MET14外显子突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究GEOMETRY mono-1中，MET抑制剂Capmatinib对于初治和经治患者均有很好的ORR，而且安全性可控。其他如Tepotinib的Ⅱ期VISION研究也给MET这群罕见突变患者带来了新的希望。

小分子抑制剂BLU-667Ⅰ期临床试验ARROW研究证实，针对RET融合的NSCLC患者，BLU-667有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在RET融合阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。

二、ESMO展望

1.EGFR常见突变：重新定义“全程管理”

1) 晚期一线：单药奥希替尼的OS公布：2019年ESMO将会公布期待已久的FLAURA研究OS结果，这也是在晚期NSCLC患者中进行的EGFR TKI单药Ⅲ期临床研究中，目前得到的唯一既有统计学的显著改善、又有临床意义改善的阳性OS结果。一线联合：除外一线单药奥希替尼以外，厄洛替尼+贝伐单抗（CTONG1509）也会在今年ESMO公布结果，为我们揭示中国人群的数据。除此之外，奥希替尼+贝伐单抗（ECOG-ACRIN5182），奥希替尼联合化疗等三代TKI联合治疗模式是否能够在奥希替尼基础上成为更好的治疗选择。相信今年的ESMO会给目前EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗选择带来更多的变数。

2) 克服耐药：一线奥希替尼耐药后，对耐药机制的研究催生了克服耐药的系列研究，包括针对MET突变的SAVANNAH（奥希替尼+Savolitinib）、ORCHARD等。其他如SCLC转化的治疗策略，在奥希替尼基础上联合针对小细胞肺癌的EP方案化疗等。

3) 老药新用：日本版ADJUVANT研究（IMPACT）、厄洛替尼的辅助（ALCHEMIST）、奥希替尼的ADAURA。早期驱动基因阳性的辅助治疗领域，从吴一龙院长的ADJUVANT研究修成正果，不仅改变了辅助TKI治疗的新模式，复发模式的分析结果也进一步证实了术后辅助使用化疗和靶向治疗，在复发的空间和时间模式上的不同。那么，有没有可能找到一种方法，来更精准地预测接受辅助治疗患者的临床结局？轰轰烈烈的大数据和AI热潮是否能给我们的医疗带来更多的惊喜？让我们拭目以待。

除1代EGFR TKI在辅助领域中的探索之外，三代TKI 奥希替尼的ADAURA研究想回答三代TKI在辅助领域中的价值，且研究设定的治疗时间为3年，而非ADJUVANAT研究的2年时间。相信也有很多人在期待这个研究的数据。

2.MET、RET、TRK等罕见突变药物：继续取得突破进展

除了MET和RET驱动基因突变/融合外，TRK融合这个罕见位点也取得了突破性进展。广谱抗癌药Larotrectinib去年被批准，适应症包括所有NTRK突变的实体肿瘤，今年ESMO将会报告Larotrectinib治疗成人和儿童TRK融合实体瘤的DoR数据。另外，Entrectinib治疗NTRK融合的STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001三个研究的整合分析，结果值得期待。

3.多靶点及ADC药物：继续大放异彩

MCLA-128、ZW25、teliso-v等等药物将在ESMO公布相应的结果，这些药物可以在更大程度上同时调节疾病网络中的多个环节, 提高疗效, 减少不良反应,相信未来的肿瘤领域会因此有不一样的光彩。

二零一九，春去冬来，忘却慌张，凝眸星海，有时治愈，常常安慰，生命流转，希望常在。