邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

口服BCL2抑制剂Venetoclax在WM的作用目前尚未明确。免疫表位和基因组学测序研究表明，BCL2在WM细胞中高度表达激活。研究者发起一项II期研究（NCT02677324），旨在评估既往接受治疗的WM患者中使用Venetoclax单药治疗的安全性和有效性。

本研究取得了所有参与的研究机构IRB的批准，所有患者均签署了知情同意书。Venetoclax采取门诊给药方式，首批6名患者第1-7天给药200mg/d，第8到14天400mg/d，最终800mg/d维持，最长维持2年；对于后续24名患者，第1-7天400mg/d，继而800mg/d，最长维持2年。每次剂量递增的最初24h期间密切检测患者有无肿瘤溶解综合征（TLS）相关表现。根据CTCAE v 4.03对毒性进行分级。根据IWWM-6标准评估反应。

该研究共纳入31例患者。中位随访时间为18个月。中位年龄66岁，17例患者（55%）为男性。既往治疗中位数为2（1～10），16例患者（52%）曾使用过BTK抑制剂（BTKi）。所有患者均检测到MYD88 L265P突变，17例存在CXCR4突变（55%）。血清IgM中位基线水平为3524mg/dl（642～7970mg/dl），骨髓受累比例中位数为40%（4～95%），血红蛋白中位水平为10.6g/dl（6.4～13.5g/dl）。所有患者均成功达到800mg目标治疗量。12个月后血清IgM中位数降至1071mg/dl（89～4770mg/dl），骨髓受累中位比例降至3%（0～50%），血红蛋白中位水平升至13.1g/dl（8.9～14.9g/dl）。最佳疗效方面，6例患者（19%）获得VGPR，19例（61%）为PR，2例（6%）为MR，3例（10%）为SD，1例（3%）无治疗反应，OR为87%，主要反应率为81%。难治患者主要反应率低于复发患者（p=0.005）。中位反应时间（TTR）为1.9个月（95%CI 1.1～1.3个月），既往接受过BTKi患者TTR更长（p＜0.001）。2年PFS率为76%（95%CI 52～89%）。难治患者2年PFS率偏低（p=0.003）。10例患者停止治疗，其中4例完成治疗方案，4例出现疾病进展，1例撤回同意，1例不遵守研究流程。5例患者出现4级中性粒细胞减少。3级不良事件包括中性粒细胞减少（n=15），贫血（n=4），腹泻（n=4）。1例出现实验室TLS。部分患者因不良事件下调Venetoclax剂量，1例中性粒细胞减少，1例疲劳，1例腹泻，1例为患者自行减量。无IgM flare现象或临床TLS发生，无患者死亡。

对于有症状的既往接受治疗的WM患者，Venetoclax单药是一种安全有效的治疗手段。

WM是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤亚类，近年来随着新药的井喷式研发应用，其疗效获得显著提高，其中BTK抑制剂伊布替尼单药治疗WM取得90%以上的有效率，深度缓解率（VGPR或以上）13%-27%，代表WM近年来主要治疗进展。但BTK抑制剂目前尚无停药指针，有效患者需要持续服药至疾病进展或不能耐受，另外，BTK抑制剂对伴有CXCR4突变患者有效率降低。BCL2表达异常升高导致凋亡受抑是多数肿瘤发生发展的重要机制，包括少见的B细胞淋巴瘤亚类华氏巨球蛋白血症（WM）。BCL2抑制剂Venetoclax是第一个成功开发的口服型BCL2凋亡通路抑制剂，在多种肿瘤中取得良好疗效，如急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。来自美国哈佛大学Dana-Farber癌症中心的Castilllo教授等开展的一项II期临床研究评估了Venetoclax单药治疗治疗后WM的疗效，总治疗时间为2年。共31例患者纳入该项研究，17例（55%）伴有CXCR4突变，16例（52%）患者之前接受过BTK抑制剂治疗。ORR率达87%，VGPR率19%，PR率61%，2年PFS率76%，疗效与BTK抑制剂单药类似。安全性方面，其主要不良反应为中性粒细胞减少或缺乏，以及胃肠道不良反应，没有发生临床型肿瘤溶解综合征。总体而言，Venetoclax治疗WM疗效与安全性均令人鼓舞，有望批准用于经治WM患者的治疗。鉴于一半以上入组患者为BTK抑制剂治疗后患者，Venetoclax是BTK抑制剂无效或不能耐受患者的另一个重要治疗选择。Venetoclax疗效是否受MYD88和CXCR4突变影响，Venetoclax停药后是否会出现类似于伊布替尼停药后的疾病反弹等问题，值得期待其具体数据的公布。另外，无论是Venetoclax还是BTK抑制剂单药，疾病缓解深度均不理想，极少患者能获得CR，VGPR率均不超过30%。Venetoclax和伊布替尼两药联合已成功用于复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗，该两药联合是否能进一步提高WM疗效是一个值得探索的问题。

总之，Venetoclax在WM中的成功应用，解决了BTK抑制剂耐药或不能耐受患者的后续治疗问题，将WM治疗推入了全口服治疗时代。