张兰军

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤医院胸外科主任、肺癌首席专家
中华医学会胸心外科血管分会肺癌外科学组副组长
中国医促会肺癌预防与控制分会副主任委员
中国医师协会胸外科分会创伤专家委员会副主任委员
中国控烟协会肺癌防治专业委员会常委
CLCU南中国地区胸外科肺癌联盟主席
CSCO非小细胞肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会内镜分会胸腔镜专业委员会常委

张兰军教授：NSCLC术后综合治疗模式的选择主要取决于手术是否为根治性手术，即是否达到R0切除。R0切除是指至少做到肺外三组、肺内三组以及隆突下淋巴结清扫、切缘及最上纵隔淋巴结为阴性。术后病理分期为ⅠA、ⅠB期患者是不需要再做任何术后辅助治疗的，而ⅡA-ⅢA期，特别是ⅢA期伴有N2的患者则需要进行术后辅助治疗。

上个世纪90年代以前，化疗是术后辅助治疗的唯一可选策略。但直到2000-2005年，多个临床研究结果的公布，对于术后辅助化疗才达成共识，即术后完整切除的ⅡA-ⅢA期患者可以从四个疗程的含铂双药化疗方案中获益，生存获益率大约为8%-14%。ⅢA期同时伴有N2的患者是需要做术后放疗的，针对这一类人群也有多个大型的多中心、随机对照临床研究。由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士和王绿化教授牵头的研究中，入组的ⅢA期N2患者被随机分为两组，两组患者在接受完4个疗程化疗后，一组继续接受总剂量为50Gy的放疗，另一组不加放疗。很遗憾，中期分析结果显示，接受4周期化疗后继续接受50Gy剂量的放疗并不能给患者带来总生存时间（OS）的获益。另外一项比较知名的研究是由法国学者牵头的，全球共有53个临床中心共同参与，该研究预计入组700例患者，目前还在招募中。该研究同样是在标准术后辅助化疗基础上随机分成2组，术后接受和不接受放疗，主要研究终点为OS，次要研究终点包括放疗毒性、靶区设计和放疗剂量。这两项研究结果的公布，对于指导ⅢA期同时伴有N2的NSCLC患者，在完整切除术后是否需要接受放疗具有重大意义。

目前而言，术后辅助化疗的适应人群主要为ⅡA-ⅢA期患者。曾经有一段时间，专家学者对ⅠB期高危患者是否需要接受术后辅助化疗存在争议。ⅠB期高危人群主要是指肿瘤直径大于4公分、有脉管癌栓、年龄小于45岁以及有神经和基底膜侵犯等。随着2018年第八版肺癌分期的公布，第六和七版肺癌分期中的ⅠB期高危人群被纳入到ⅡA期，目前已经不存在ⅠB期患者是否需要接受术后辅助治疗的争论。

自2005年靶向药物问世以来，很多外科医生也在尝试做术后辅助靶向治疗的研究。去年有两个经典的术后辅助靶向治疗研究结果公布，分别是ADJUVANT研究和EVAN研究。ADJUVANT研究由吴一龙教授牵头，旨在评估术后使用吉非替尼和标准化疗对EGFR敏感突变NSCLC患者的临床疗效，研究的主要终点为2年无病生存（DFS）率。研究结果显示，在完全切除术后，相比于标准化疗，吉非替尼治疗可以给患者带来更大的DFS获益。与此同时，中国学者同样进行了一项厄洛替尼对比标准化疗的临床研究，即EVAN研究。ADJUVANT研究和EVAN研究设计相同，不同之处在于，两项研究一个采用吉非替尼治疗，一个采用厄洛替尼治疗。此外，两项研究在入组患者例数及分期方面同样存在差异，EVAN研究纳入的主要为ⅢA期N2 EGFR敏感突变患者，而ADJUVANT研究纳入的主要为ⅡB-ⅢA患者。

国外也有两项术后辅助靶向治疗研究，即RADIANT研究和SELECT研究。RADIANT研究是一个阴性结果，但是亚组分析显示，EGFR敏感突变NSCLC患者存在明显的DFS获益。SELECT研究结果显示，EGFR敏感突变患者在完整手术切除后接受靶向治疗，可以给患者带来明显生存获益。对于术后免疫治疗，就目前而言，对于术后免疫治疗或术后免疫治疗联合化疗，不论是序贯或单药治疗，其临床疗效还有待于进一步研究证实。

总之，术后辅助治疗的主要适应人群为Ⅱ-ⅢA期患者，ⅢA期N2患者可能会从术后辅助放疗中获益，具体结果还有待于进一步研究证实。术后辅助靶向治疗可以给患者带来DFS获益，适宜人群为ⅢA期EGFR敏感突变患者。此外，将第三代TKI奥希替尼用于术后辅助治疗的ADAURA研究目前也正在进行中。术后辅助治疗存在很多问题，诸如术后辅助治疗的年限、治疗顺序等，期待后续研究的不断深入，能够切实解决上述问题。

张兰军教授：接受完整手术治疗的患者，在经过术后辅助治疗后，不可避免会出现复发，复发主要有两种模式：一种模式是局部复发，另外一种模式是远处转移，转移包括淋巴结转移或肺外脏器以及肺内转移等。对于术后复发转移患者的治疗，首先要明确诊断并对疾病进行再分期，就诊断而言，首先看出现的肿大淋巴结、新的肺外病灶是不是复发或转移灶，这需要通过支气管镜、EBUS等手段来明确。

对于病程中出现脑转移特别是孤立性脑转移，或者寡的脑转移以及多发脑转移的患者，除了应用系统的全身化疗或者靶向治疗以外，还要根据患者脑部的转移灶来进行全脑照射或者脑立体定向放疗治疗。对于EGFR敏感突变并且没有症状的脑转移灶可以采用奥希替尼一线治疗，一线奥希替尼治疗可能会使病人避免或者延后使用脑放射治疗。对于复发转移并且没有EGFR突变的患者，可以推荐标准化疗，化疗联合抗血管生成治疗同样也可以作为备选。对于存在其他基因突变，包括ALK、c-MET、ROS1突变等，可以考虑使用ALK抑制剂治疗，诸如克唑替尼、阿来替尼等。总体而言，对于术后复发转移的患者，需要根据患者的病情，首先明确是局部转移还是全身转移，是局部复发还是全身复发，其次明确是否存在EGFR或其他驱动基因突变，最终再决定治疗方案。

张兰军教授：自奥希替尼上市以来，奥希替尼的相关研究主要是针对T790M突变患者，但并不等于说，奥希替尼就仅仅只针对于T790M突变患者。奥希替尼对于EGFR的其它敏感突变，包括19和21外显子以及部分20外显子的突变同样有很好的抑制作用。FLAURA研究作为奥希替尼与第一代EGFR-TKI的头对头比较研究，其结果显示，奥希替尼可以使EGFR敏感突变晚期NSCLC患者获得明显的PFS和OS获益。上述结果也证实，对于晚期EGFR敏感突变患者，奥希替尼一线治疗是首选。目前而言，NCCN、日本指南以及ESMO指南均将奥希替尼推荐到一线使用。而国内CSCO指南以及国家卫生健康委员会所制定的《原发性肺癌诊疗规范》同样也有这样的共识，试图将奥希替尼作为晚期EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗选择。

张兰军教授：目前而言，常用的小分子EGFR-TKI总共有三代，第一代包括厄洛替尼、吉非替尼和国产埃克替尼，三者对于EGFR 19和21外显子突变的患者疗效相同。

第二代和第三代EGFR-TKI对EGFR敏感突变患者同样有很好的抑制作用，由于第二代TKI毒副反应较重，一般不做推荐。FLAURA研究显示，相比于第一代吉非替尼和厄洛替尼，第三代EGFR-TKI奥希替尼可以给患者带来明显生存获益。在患者经济条件允许的前提下，EGFR敏感突变晚期NSCLC可以一线首选奥希替尼治疗。对于一些老年患者，同样优先推荐奥希替尼治疗。此外，对于伴有脑转移的晚期EGFR敏感突变NSCLC患者，也推荐首选奥希替尼治疗。

张兰军教授：对于已经发生转移的患者，首先需要做再次活检，以明确转移病灶驱动基因是突变型或野生型。对于突变型患者而言，可以选择第一代或第三代EGFR-TKI，同时对于脑转移患者而言，推荐首选第三代TKI治疗，对于没有脑转移的患者，推荐第一代或第三代TKI治疗，由于第二代TKI毒副反应较重，一般不做推荐。另一方面，在患者经济情况允许的前提下可以选择第三代TKI治疗。从经济学角度来讲，目前仍然是把肺癌作为一个系统疾病，并追求对其进行全程管理，旨在通过合理用药，给患者带来更长久的生存获益。总体来讲，肺癌的治疗是一个全程管理的过程，在诊疗过程中要紧密结合患者自身经济等条件。