王燕教授：今天我们在美国芝加哥2019ASCO年会现场，邀请到中山大学肿瘤防治中心的张力教授、中国医学科学院肿瘤医院的李峻岭教授和中国人民解放军总医院的胡毅教授，共同探讨ASCO最新研究进展。

免疫治疗是近年来研究的热点，基于KEYNOTE-042、189、407等研究相继在2018年公布，帕博利珠单抗联合化疗，或者单药（PD-L1表达≥的患者）已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线标准治疗。今年ASCO年会上，在驱动基因阴性晚期NSCLC的免疫治疗上，有哪些重磅研究值得大家关注？

胡毅教授：KEYNOTE系列临床研究是免疫治疗晚期NSCLC的经典研究，从KEYNOTE-001研究开始，探索了帕博利珠单抗在临床研究和临床实践中的应用。KEYNOTE-001单药单臂临床研究结果显示，患者接受帕博利珠单抗治疗的中位PFS约为3.7个月，中位OS为 12个月。在KEYNOTE-001的基础上，后续逐渐发起了KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和    KEYNOTE-189研究。KEYNOTE-024研究证实了帕博利珠单抗一线单药PD-L1表达≥50%人群的有效性，KEYNOTE-042研究将帕博利珠单抗的适应证进一步扩大到PD-L1表达＞1%人群。KEYNOTE 189研究采用免疫联合治疗的模式，使更多患者从免疫治疗中获益。在2018年AACR大会上，KEYNOTE-189研究数据首次发布，结果显示，无论患者的TPS评分（TPS评分反映PDL1表达状况），即PD-L1 TPS＜1%、＞1%，或≥50%的患者，接受帕博利珠单抗联合化疗，都可以从中取得中位生存的获益；总体人群中，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗，中位OS尚未达到，单纯化疗组的mOS是11个月，两组差异显著，P值0.0001；PFS对比，帕博利珠联合治疗组为8.8个月，单纯化疗组为4.9个月，约降低了50%的疾病进展或死亡风险。这一研究数据令人振奋，帕博利珠单抗联合化疗不仅可以提高治疗疗效，同时还可以扩大治疗有效人群。在2019年AACR大会上，研究进行了进一步的亚组分析，发现帕博利珠单抗联合化疗用于脑转移和肝转移患者，同样可以带来PFS和OS的获益。这一分析结果具有非常重要的临床实际意义，我们知道，脑转移治疗一直比较棘手，肝转移患者容易发生超进展，而免疫联合治疗则为我们提供了治疗选择。今年ASCO大会进一步公布了KEYNOTE-189研究的更新随访数据，结果令人欣喜。随访18.7个月的结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS达到 22个月，而单纯化疗组为10.7个月；PFS数据也得到进一步证实，疾病进展或死亡风险降低超过50%，P值 0.00001，差异具有显著统计学意义。此外，研究还进一步对比了两组的PFS2（PFS2是指从随机到第二次进展或死亡的时间），帕博利珠单抗组为17个月，单纯化疗组为9个月，差异具有显著统计学意义。单纯分析TPS＜1%和TPS＞=50%人群，OS的HR分别为0.52和0.59，即两类患者死亡风险降低程度相似。总体而言，KEYNOTE-189研究证实，免疫联合方案可以使更广泛的人群从免疫治疗中获益，延长随访的结果再次证实了化疗联合免疫的获益，因此推荐患者尽量在一线治疗时即开始使用免疫治疗。

王燕教授：PFS2是近年来新出现的一个临床疗效评价指标，请李峻岭教授给我们介绍下PFS2的定义，并对KEYNOTE-189研究PFS2结果做进行下解读，尤其是根据PD-L1分层分析结果（PD-L1 TPS≥50%和PD-L1 TPS＜1%两组人群HR值基本一致＝，您对于这一结果示如何看待的？

李峻岭教授：PFS2是指从随机开始到二线治疗进展或死亡的时间。在本次ASCO大会上公布的数据显示，KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗联合化疗组的和单纯化疗组的OS分别为22 vs 10.7个月；PFS2分别为17 vs 9个月，均具有显著统计学差异。且无论患者的PD-L1 TPS表达评分，均观察到联合治疗组的获益。因此，基于这一研究数据，对于驱动基因阴性的患者，可以考虑常规推荐免疫联合化疗方案。

王燕教授：刚刚李教授为我们解读了PFS2的结果，接下来请张力教授为我们解读下本次更新的OS和PFS结果，您是如何看待的？在OS的更新数据中，我们同样看到，PD-L1 TPS＜1%亚组OS的HR值和    PD-L1 TPS≥50%两组HR值基本一致,0.52和0.59。

张力教授：今年ASCO肺癌免疫治疗的最新进展中KEYONTE-189更新的研究结果显示， PD-L1表达水平与化疗联合免疫治疗的疗效并没有显著相关性。正如胡毅教授提到，PD-L1 TPS＜1%与PD-L1 TPS≥50%这两组患者的HR都为50%多，差别不明显。即在这两组患者中，免疫治疗联合化疗均优于常规化疗。因此，检测PD-L1表达水平对患者选择意义不大。李峻岭教授刚刚介绍到的PFS2的结果，有重要临床意义。PFS2包含了二线治疗的结果，即患者从随机到二线治疗的进展。KEYONTE-189研究中，二线治疗上允许患者化疗组患者交叉使用二线免疫治疗。但从PFS2的结果来看，一线免疫治疗的疗效明显优于二线免疫治疗，这就强调我们应该尽早在一线使用免疫治疗。因为免疫治疗的作用机理是恢复患者正常的免疫功能，在疾病更早期，患者免疫功能比较好，因此，尽早使用免疫治疗获益更大。此外，我们还需要注意的是，虽然在TPS＞50%与TPS＜1%的患者中，两组对比的HR值基本相同，但两类人群的获益是不同，TPS＞50%的患者获益明显多于TPS＜1%的患者。因此PD-L1表达检测可以预测获益多少；但对比常规化疗，无论是患者的TPS评分，免疫联合治疗峻显著优于化疗，故PD-L1检测的意义不明显。

王燕教授：KEYNOTE-189研究结果的更新显示，不论PD-L1表达水平，帕博利珠单抗联合化疗在OS、PFS、PFS2均有显著获益，对于临床实践将有怎样的深远影响？同时对于初治的驱动阴性晚期NSCLC患者，从肿瘤全程管理的角度，请3位教授谈谈，我们是否应该推荐患者进行PD-L1检测？

张力教授：刚刚已经介绍道，PD-L1表达水平可以预测患者从化疗联合免疫治疗中的获益。但对比常规化疗，PD-L1阴性和PD-L1低表达、高表达患者都可以从中获益，均可以减少40%作用的疾病复发风险。因此，如果期望预知患者可能取得多大获益，可以考虑进行PD-L1表达检测；如果仅用于决策是否选择免疫联合治疗，PD-L1检测的意义不大。

李峻岭教授：个人认为，如果患者有条件、有机会，则应该进行PD-L1表达检测，可以帮助我们预测疗效，也可以为后续更进一步进行深入研究积累更多数据。

胡毅教授：在真实世界中，如果能够进行PD-L1表达检测，则尽量进行检测。除了检测PD-L1表达外，还需要检测患者的基因状态，因为部分基因突变可能影响免疫治疗的疗效。目前，对于PD-L1表达>=50%的人群，可以有多个选择，在进行治疗决策时，需要根据患者的状态进行决策。如PD-L1表达为50%以上的人群，可以考虑应用免疫单药治疗，因为在真实世界中，免疫联合化疗可能会出现一些不良反应，因此，我们需要考虑患者的耐受性。总体而言，个人认为，有条件则尽量进行更全面的检测，可以预判疗效和潜在不良反应，且对后续研究有一定帮助。因此，临床上很难获得组织活检的患者，可以考虑不进行PD-L1表达检测，因为目前免疫治疗已经在更广泛人群中获批。

王燕教授：ASCO年会是全球盛会，每年都有许多改变临床实践的研究发布，今年ASCO年会，在肺癌领域，相较往年，有哪些亮点，肺癌诊疗的整体发展趋势是怎样的？

胡毅教授：在ASCO大会上，更新了很多研究数据。从目前的研究趋势，越来越多新的研究崭露头角。除了大放异彩的免疫治疗，在分子靶向药物治疗上，也观察到越来越多新的治疗靶点出现。免疫治疗领域，除了一些大型临床研究更新数据之外，联合治疗也是发展趋势之一。此外，在新药研发上，今年ASCO会议上，双特异性单抗的应用越来越多。如靶向EGFR和HER 3双靶抗体的应用，也让人寄予厚望。EGFR和HER3是两个靶点，双靶抗体的使用，可以同时靶向这两个靶点；此外，双靶抗体的使用不仅可以同时靶向两个治疗靶点，对EGFR 20外显子插入这类难治性患者，也观察到了一定疗效，因此，双靶抗体的应用具有较好的发展前景。此外，抗体偶联靶向药物方面，如抗体偶联TKI的应用，在今年的ASCO大会上也公布了一期扩展研究结果，疗效非常可喜。此外，靶向治疗领域除了聚焦我们熟悉的EGFR/ALK靶点外，还关注一些其他少见靶点，如MEK抑制剂。目前，这些靶向新药不仅局限于肺癌领域，在其它实体瘤上也取得了很好的数据，但总体而言，临床研究还处于初步阶段，期待未来更新的数据。

李峻岭教授：总体而已，肺癌治疗的研究更加深入。在靶向治疗领域， EGFR、ALK正在研制第四代药物，且针对EGFR少见突变，也进行了更多尝试。在免疫治疗领域，更加重视风险规避，以及积极探索如何能使患者在取得获益的同时，减少不良反应的发生。

张力教授：今年ASCO肺癌领域有两个特点。第一，肺癌诊治上似乎没有热点，但我个人认为这是一个错误的印象，两个很重要的临床试验，直接影响目前的临床实践。其中一个临床试验是NSCLC术后辅助化疗，目前指南上推荐的方案为NP，而临床实践中，缺乏临床试验证据的AP方案也会选择作为术后辅助治疗。值得关注的是，今年ASCO大会上，日本研究者进行的一项随机对照研究，为AP方案用于术后辅助治疗提供了证据。另一个非常重要的临床试验是晚期NSCLC领域，目前临床上批准的抗血管生成药物是与TC方案进行对照，但在中国，大部分临床医生会选择培美曲塞联合卡铂和贝伐珠单抗进行联合，既往我们没有随机对照临床试验证明后者可以延长患者的生存。在今年的ASCO大会上，一项研究报道了培美曲塞联合卡铂和培美曲塞卡铂+贝伐珠单抗的头对头比较。因此，本次大会上，这两个研究结果填补了临床证据的空白。第二，少见驱动基因的探索有了新进展。今年的会议上报道了cMet跳跃突变以及20外显子插入突变等少见驱动基因的研究，同时还有一些新的治疗靶点大探索，值得关注。