胡夕春

教授，主任医师，博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
复旦大学附属肿瘤医院药物临床试验机构常务副主任
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家             

胡夕春教授：PI3K抑制剂的研发已经从第一代发展到第二代，第一代属于泛PI3K抑制剂，对所有激酶亚型都有抑制作用，但在Ⅱ期临床研究后就停止继续研发了。当前的PI3K抑制剂主要是针对PI3Kα的抑制剂，其中因为对临床研究结果并不满意，就有公司对PI3Kα抑制剂暂停了研究。目前最值得期待的就是研发比较成功的诺华公司的PI3Kα抑制剂alpelisib。

胡夕春教授：SOLAR-1研究是一项三期全球多中心临床研究，研究共计入组了572例绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗的过程中或治疗后复发或进展，肿瘤组织法检测明确PIK3CA状态。研究分为2个队列，队列1入组PIK3CA的患者341例，队列2入组PIK3CA非突变患者231例，两个队列的患者均随机1:1分配接受氟维司群联合alpelisib或氟维司群单药治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。分层因素包括：是否合并肝/肺转移或既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗。主要研究终点为PIK3CA突变患者的无进展生存（PFS）（研究者评估，INV-PFS）；次要终点包括PIK3CA突变患者的总生存时间（OS）；PIK3CA非突变患者的PFS和OS，ctDNA中PIK3CA突变患者的PFS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。

研究达到主要终点，主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，氟维司群联合alpelisib对比氟维司群单药治疗，显著延长患者的PFS，mPFS分别为11.0个月 vs 5.7个月（HR=0.65；95%CI 0.50~0.85；P=0.00065）。即对比氟维司群单药治疗，氟维司群联合alpelisib方案降低了35%的疾病进展或死亡风险。独立评估委员会评估的研究结果与研究者评估的一致，两组的mPFS分别为11.0个月 vs 3.7个月，（HR=0.48；95%CI 0.32~0.71）。亚组分析结果显示，在所有亚组中均观察到显著一致的疗效，氟维司群联合alpelisib方案的PFS显著更优。次要研究终点分析显示，在PIK3CA非突变患者中，两组的PFS无显著差异。mPFS分别为7.4个月 vs 5.6个月（HR=0.85；95%CI 0.58~1.25）。

在PIK3CA突变队列中，对比两组的ORR，也观察到氟维司群联合alpelisib组的ORR显著更优。在合并可测量病灶的患者中，两组ORR分别为35.7% vs 16.2%；在所有患者中，ORR分别为26.6% vs 12.8%。

虽然基于这项临床研究结果的治疗目前还没有得到美国FDA批准上市，但由于实际上存在PIK3CA基因突变的患者并不少见，因此这项治疗还是很有前景的。

胡夕春教授：总体来说alpelisib的不良反应可以很好地管理。汇总两个队列患者进行安全性分析，氟维司群联合alpelisib组对比氟维司群单药组，3度或4度不良事件（AE）发生率更高，分别为64.4% vs 30.3% 和11.6% vs 5.2%。其中，alpelisib+氟维司群组最常见的AE包括高血糖和皮疹。使用过程中约有75%患者发生血糖升高，1/3患者可能会发生3~4级的高血糖，根据不良反应发生机制，可给予口服降糖药物二甲双胍治疗，多数患者的高血糖就能得到很好地控制。氟维司群联合alpelisib组和氟维司群单药组在PIK3CA突变和PIK3CA非突变队列中的安全性相似。在PIK3CA突变患者中，两组分别有25.4%和4.7%的患者因AE停药；在PIK3CA突变患者中，两组分别有24.3%和3.4%的患者因AE停药。

胡夕春教授：现在有很多针对激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗药物，无论是绝经前还是绝经后，总体治疗效果很好，尤其是CDK4/6抑制剂上市后，与内分泌治疗联合将PFS进一步明显延长。SOLAR-1临床研究数据显示，alpelisib联合氟维司群的PFS目前是11个月，根据SOLAR-1的研究设计，我个人认为alpelisib可以作为二线及以后的治疗选择。