106O - Brigatinib (BRG) vs Crizotinib (CRZ) in the Phase 3 ALTA-1L Trial

PROFILE 1014研究已证实，克唑替尼治疗ALK阳性的晚期NSCLC优于铂-培美曲塞双药化疗，克唑替尼组中位无进展生存（PFS）达到10.9个月，与化疗相比的PFS HR为0.45（P＜0.001）。

布加替尼是第二代ALK/ROS1抑制剂，对于ALK耐药性突变有广泛的临床前活性，也是唯一被证实对多种EGFR突变的细胞系有活性的ALK抑制剂。对于克唑替尼经治的患者，布加替尼显示出较高的全身性及中枢神经系统（CNS）缓解率。ALTA-1L研究（ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinib in 1st Line）是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

研究纳入ALK阳性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，先前未经ALK抑制剂治疗，针对局部晚期或转移性NSCLC的全身治疗不超过1个，允许伴有无症状的CNS转移。患者按1∶1随机分配至布加替尼组（前7天90mg起始，然后增至180mg qd）或克唑替尼组（250mg bid），治疗至疾病进展、出现不可耐受的毒性或因其他原因终止治疗。分层因素包括基线时脑转移状态、先前针对局部晚期或转移性疾病的化疗。每8周评估1次疾病状态，经独立盲法评估委员会（BIRC）判定疾病进展后，允许克唑替组患者交叉至布加替尼组接受治疗。主要研究终点为BIRC按RECIST v1.1评估的PFS。关键的次要终点包括确认的客观缓解率（ORR）、确认的颅内ORR、颅内PFS、OS、安全性和耐受性。研究拟入组270例患者，每组135例，以检测出6个月的PFS改善（HR=0.625），研究假定克唑替尼组的PFS为10个月。计划行2次中期分析，分别在预期PFS总事件数发生99例（50%）和149例（75%）时进行。截至2017年8月，研究入组完成，共入组275例患者，布加替尼组137例，克唑替尼组138例。首次中期分析在PFS事件出现99例时进行，双侧P=0.0031作为有统计学意义的界值。两组患者的人口统计学及基线特征大致均衡，中位年龄分别为58岁和60岁，先前接受过针对晚期疾病化疗的患者比例分别为26%和27%，29%和30%的患者基线时伴脑转移。

截至2018年2月19日首次中期分析时，两组仍在接受研究治疗的患者在布加替尼组为95例（69%），克唑替尼组为59例（43%），中位随访时间分别为11.0个月和9.3个月。35例患者因疾病进展交叉至布加替尼组。研究达到了主要终点，BIRC评估的中位PFS布加替尼组尚未达到，克唑替尼组为9.8个月；1年PFS率两组分别为67%和43%，差异具统计学显著性（HR=0.49，P=0.0007；图1）。研究者评估的PFS组间亦有统计学差异，布加替尼组和克唑替尼组分别为未达到和9.2个月（HR=0.45，P=0.0001）。1年OS率布加替尼组为85%，克唑替尼组为86%。

图1. BIRC评估的PFS结果

亚组分析显示，无论患者年龄、性别、种族、基线时有无脑转移及先前有无接受过针对局部晚期或转移性疾病的化疗，BIRC评估的PFS结果均以布加替尼组更好，详见图2。

图2. PFS亚组分析

意向性治疗人群（ITT）中，确认的ORR在布加替尼组为71%，其中确认的完全缓解（CR）率为4%，确认的部分缓解（PR）率为67%；克唑替尼组确认的ORR为60%，包括确认的CR率5%，确认的PR率55%，但P值无意义（P=0.0678；表1）。

表1. 意向性治疗人群的全身性客观缓解情况

 基线时伴可测量脑转移灶的患者布加替尼组为18例，确认的颅内ORR为78%，其中CR率 11%，PR率67%；克唑替尼组21例患者基线时伴脑转移，确认的颅内ORR为29%，包括CR率0，PR率29%，差异达统计学显著性（P=0.002；表2）。基线时伴任何脑转移灶的患者确认的颅内ORR两组分别为67%和17%，差异显著（P＜0.0001）。

表2. 基线时伴脑转移患者的颅内客观缓解情况

 ITT人群中，布加替尼较克唑替尼显著改善颅内PFS（HR=0.42，P=0.0006）。基线时伴脑转移的患者，布加替尼组的颅内PFS亦显著改善（HR=0.27，P＜0.0001；图3）。

图3. 基线时伴脑转移患者的颅内PFS结果

最常见的≥3级治疗后出现的不良事件在布加替尼组为血肌酸磷酸酶升高（16.2%）、血脂肪酶升高（13.2%）和高血压，克唑替尼组为丙氨酸转氨酶升高（9.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.8%）和脂肪酶升高（5.1%）。 任一级别的间质性肺病/肺炎在布加替尼组为3.7%，克唑替尼组为2.2%，两组因不良事件停药的比例分别为11.8%和8.8%。

与克唑替尼相比，布加替尼显著改善PFS，ITT人群及基线时伴脑转移人群的颅内PFS亦显著改善，本次分析时，基线时不伴脑转移的患者的颅内PFS数据尚不成熟，而且布加替尼耐受性良好。该药为ALK阳性NSCLC有前景的一线治疗选择。