LATITUDE研究是一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。纳入1199例高危mHSPC患者，随机分为两组：阿比特龙组(n=597)，治疗方案为阿比特龙(1g，qd)+泼尼松(5 mg，qd)+雄激素剥夺疗法（ADT）(AA+P+ADT组)；对照组(n=602)，治疗方案仅为安慰剂+ADT（PBO+ADT组)。其中mHSPC是指尚未接受过ADT或对ADT有疗效应达的转移性前列腺癌。而对于“高危”的定义，需要满足以下条件中的2~3条：① Gleason 评分≥8分；②3个以上的骨转移病灶；③可测量的内脏器官转移病灶。研究的第1和第2中期分析（IA1和IA2，表1）结果显示，在新诊断的高危未接受去势治疗的转移性前列腺癌患者中，AA +P+ADT组与PBO+ADT组相比，在主要研究终点总生存时间（OS）和影像学无进展生存（rPFS），以及次要终点上都有显著获益。

表1. LATITUDE研究阶段性分析结果

1199例患者按1∶1比例随机分配至AA+P+ADT组和PBO+ADT组。主要研究终点为OS、rPFS，次要终点包括疼痛进展时间、PSA进展时间、后续治疗后的无进展生存时间（PFS2）等（图1，表2）。

图1. LATITUDE研究设计方案

表2. LATITUDE研究入组患者基线

中位随访时间51.8个月，AA+P+ADT组中仍有157例（26.3％）患者继续接受治疗，72例（12.0％）患者从安慰剂组交叉进入AA+P+ADT组，其中59例（81.9％）患者仍在治疗中。AA+P+ADT组中位OS为53.3个月，安慰剂组为36.5个月（HR=0.7, 95％ CI  0.6～0.8，P＜0.0001；图2）。在其他次要研究终点上（表3）AA+P+ADT组可以显著推迟疼痛（47.4个月 vs 16.6个月，P=0.0002）及骨相关事件(NR vs NR，P=0.0181)发生时间同时，实验组也推迟了开始化疗时间（NR vs 57.6个月，P＜0.0001）及开始后续治疗（54.9 个月 vs 21.2个月，P＜0.0001）的时间，从随机化到二次复发进展的时间（PFS2，53.3个月，降低后续进展风险42%）的数据上看，试验组显著推迟后续疾病进展时间，显示出阿比特龙作为转移性前列腺癌起始治疗方案为患者带来的持续获益。 

图2.总生存分析

表3.次要终点分析

不良事件方面（表4），严重不良事件发生率，AA+ P+ADT组为32.2％，PBO+ADT组为25.1％；3～4级不良事件为高血压（22% vs 10%）、低钾血症（11% vs 2%)、肝脏毒性（8% vs 4%） 、 心脏疾病（3% vs 1%）和液体潴留(1%  vs  1% )。

表4.不良事件分析

最终分析结果继续证明，在新诊断的高危转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)患者治疗中，将阿比特龙+泼尼松+雄激素剥夺治疗联合，显著改善了患者的总生存时间。同时疗效结果和不良事件曲线与第1和第2中期分析结果一致，为阿比特龙+泼尼松作为新诊断的mCSPC患者的标准治疗给予更多支持（图3）。

图3.研究结论

               

孙忠全

主任医师、教授、硕士生导师

复旦大学附属华东医院泌尿外科
华东医院“国家药物临床研究机构”泌尿外科专业组负责人
科技部“中国科技奖励评审专家”
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
中华泌尿外科学会：中国前列腺癌联盟理事
上海市抗癌协会理事
上海市中西医结合学会泌尿外科、男科专业委员会委员
上海市政府采购评审专家
上海市泌尿外科疾病会诊中心专家
上海市男科疾病会诊中心专家等

临床上Gleason评分高或转移灶较多的患者疾病进展较快，传统的内分泌治疗对这类患者疗效有限，疾病进展要明显快于低危患者，转移性前列腺癌目前国内获批的药物数量很少，进展后的药物选择也是临床医生的一大难题。既往对于高危mHSPC的治疗，可以采用ADT联合多西他赛化疗的方案，但是这一治疗方案会伴随较明显的血液学不良反应，对患者的安全和生活质量都造成了不可忽视的影响，随着患者对于生活质量的要求越来越高，以往的化疗方案不能完全满足临床需求，同时，对于外科医生来讲，化疗带来的安全性风险也会增加临床管理的成本。所以，如何即有效又安全地阻止高危mHSPC疾病进展一直是临床中亟待解决的问题。基于临床需求以及阿比特龙在mCRPC治疗中取得的成功，阿比特龙在mHSPC中的研究开始开展，LATITUDE研究作为其中之一取得了优越的结果，阿比特龙也填补了临床空缺，满足了患者对于生活质量的要求。

在LATITUDE研究中入组了高危mHSPC患者，需要注意的一点是而对于“高危”的定义，需要满足以下条件中的2条或3条：①Gleason评分≥8分；②3个以上的骨转移病灶；③可测量的内脏器官转移病灶。在临床当中，对于高危mHSPC，我们需要有更深刻地认识。

LATITUDE研究最终分析结果显示，阿比特龙联合方案组在推迟化疗开始时间及后续其他药物治疗时间上，都具有显著的统计学差异，同时，PFS2的显著延长（53.3个月 vs 30.1个月）也很好地说明了阿比特龙可以为后续治疗的持续获益奠定良好的基础，让临床医生可以更好地规划治疗选择，制订合理的患者全程管理计划。此外，阿比特龙联合方案组可以推迟中位疼痛进展时间达到47.4个月，显著优于安慰剂组的16.6个月，中位骨相关事件发生时间也显示出了统计学差异，阿比特龙联合方案在延长患者的疾病进展的同时，也能改善患者的临床症状，提高患者的生活质量和治疗满意度，从而降低临床医生与患者的沟通和管理成本。

LATITUDE研究最终分析结果与1期和2期分析结果保持一致，再次肯定了阿比特龙联合内分泌治疗在高危mHSPC患者中的价值。这些数据为阿比特龙联合ADT治疗作为新诊断高危mHSPC患者的标准治疗提供了更强有力的证据支持。阿比特龙于2015年进入中国，先后获批转移性去势抵抗性前列腺癌和新诊断的高危mHSPC，作为新型内分泌治疗药物的代表影响并改变着转移性前列腺癌的诊疗模式，也希望阿比特龙等新型药物可以逐渐降低价格或尽快进入医保，减轻前列腺癌患者经济负担，使更多的患者得到及时有效的治疗。

               

万会平

教授、主任医师

中国医师学会肿瘤放射治疗学分会委员
中国中部肿瘤放疗联盟常务理事
江西省抗癌协会常务理事
江西省癌症康复俱乐部常务理事
江西省医学会肿瘤学会副主任委员
江西省医学会放疗专业委员会副主任委员
江西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
江西省医师学会肿瘤分会副主任委员
江西省中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员
江西省科技评审专家
江西省干部保健专家库成员
江西省医学会和南昌市医学会医疗事故鉴定专家库成员
主持和完成省卫生厅课题10余项，在国家级刊物上发表学术论文四十余篇。
                   

近年来前列腺癌的发病率逐年升高，2018年国家癌症中心报告的数据显示，前列腺癌居我国男性恶性肿瘤发病率第6位。对于可手术的患者，通过手术能够获得很好的治疗效果，但是目前在国内，大部分患者在确诊时已发生远处转移，且术后的很大一部分患者也会出现生化复发或远端转移。临床数据显示，转移性前列腺癌约16个月进展为去势抵抗，5年生存率仅为30%。尽管初诊的mHSPC患者仍处于激素敏感的状态，但并非所有患者都可以从传统内分泌治疗中得到足够的获益。STAMPEDE研究分析中，具有高危因素的患者若仅使用传统去势治疗，中位进展时间不足1年，同样，LATITUDE研究结果也证实，传统ADT治疗高危mHSPC患者进展至mCRPC的时间仅7.4个月，中位OS不足3年，亟需更有效的临床治疗方案。

LATITUDE研究最终分析结果显示，阿比特龙联合方案组可使高危mHSPC患者中位生存期达到53.3个月，比安慰剂+ADT增加了16.8个月的时间， PFS2达53.3个月明显优于安慰剂组的30.1个月，阿比特龙联合方案为患者带来了显著的长期生存获益，同时安全可控，达到了转移性前列腺癌的核心治疗目标。

基于LATITUDE研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）2019年第1版指南更新中以１类证据推荐内分泌治疗联合阿比特龙用于mHSPC患者的一线治疗。欧洲泌尿外科协会（EAU）指南2017年11月以1A类证据推荐联合阿比特龙用于所有适合的mHSPC患者。《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》发布，也以1类证据将该方案推荐用于高转移负荷mHSPC患者的临床治疗。2018年12月该方案在国内获批用于高危mHSPC，很好地解决了临床需求，为医生和患者提供了一种重要的治疗选择。但仍需我们持续关注的是，晚期癌症患者需要长期的药物治疗来阻止疾病恶化，随之产生的经济负担也给临床医生和患者在疾病治疗带来了极大阻力，期待阿比特龙在mHSPC可以尽快实现医保报销，以更好地惠及高危mHSPC患者。

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