1970-01-01
最近阿斯利康和默沙东联合宣布奥拉帕利(olaparib)在胰腺癌的研究(POLO)数据为阳性结果,为业界打了一剂强心针。就此,我们采访了目前任职于阿斯利康全球药物研发的资深医学总监(Senior Medical Director)及全球临床主管(Global Clinical Lead)康金玉博士, 希望给读者提供一个了解目前PARP抑制剂研发进展的大概。
现任阿斯利康全球药物研发部门资深医学总监及全球临床主管。曾就职于百济公司,罗氏亚太研发中心及拜耳医药保健有限公司相关医学职务。加入工业界前有7年的临床工作经验及2年多临床前研究经验。
康博士,能不能谈一谈您对POLO研究的看法?
康金玉博士: 首先我必须声明一下,今天我们探讨的话题和目前PARP抑制剂研发的进展都是基于已经公开的资料、数据和我个人的看法,不代表我目前服务公司的观点。POLO研究也不是我具体负责的,但是我对POLO研究的阳性结果感到非常兴奋。据我所知,这是第一个PARP抑制剂在卵巢癌和乳腺癌以外的阳性III期研究结果。这个结果对PARP抑制剂进一步的研发,对晚期胰腺癌的治疗,都是期盼已久的好消息。从我个人的角度看来,这个结果证实了两个非常重要的理论:①BRCA(breast cancer susceptibility gene,乳腺癌易感基因)突变在不同肿瘤中的驱动作用。BRCA突变在卵巢癌、乳腺癌的研究非常深入,大家对BRCA突变对这两种女性常见肿瘤的驱动作用都有比较好的认识,但BRCA突变在其他肿瘤的驱动作用,之前的认识有限。POLO研究入组的是有胚系BRCA突变的患者, 阳性研究结果也证实了BRCA突变对胰腺癌的驱动作用。这个研究结果提示我们,对所有存在BRCA突变的肿瘤,不管来源于哪个器官,PARP抑制剂治疗可能都有效。这个当然还需要更多的研究来证实,但POLO研究的阳性增加了我们的信心。②铂敏感(platinum sensitive)。在卵巢肿瘤,铂敏感、铂耐药或抵抗(platinum resistant)是比较常用的术语,晚期卵巢上皮性肿瘤的化疗是以铂类为基础的方案,根据患者对含铂化疗的反应及维持时间来定义患者对铂类的治疗是“ 铂敏感”,还是“铂耐药”。在PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的一些研究中,我们可以看到一个入组标准是铂敏感,即铂类化疗后有反应的人群(CR或PR)。 POLO研究也是采取了患者对铂类化疗后的反应来选择入组人群,患者必须是在铂类化疗后没有进展才可以入组。从铂类和PARP抑制剂的作用机制来说,这两种药物都是针对细胞DNA损伤途径的,对铂敏感的肿瘤,估计对PARP抑制剂也会敏感,所以铂敏感这个概念可以推广到其他肿瘤类型,目前已经有一些PARP抑制剂在非卵巢癌的研究中,也采取了这个铂敏感的概念来选择患者。
谢谢您的深刻见解,能不能请您进一步谈谈PARP抑制剂研发的热点呢?
康金玉博士:①从肿瘤适应证来看,前列腺癌是PARP抑制剂的下一个看点,目前几个PARP抑制剂都有不同的研究项目在进行中,包括Ⅱ期单臂和Ⅲ期随机对照研究,多家公司都宣称今年内会提交新药申请。② 超越BRCA突变(beyond BRCA): 从生物标志物、患者选择的角度看,PARP抑制剂能不能对BRCA突变以外的患者人群起作用?关于是用同源修复功能缺失(homologous recombination deficiency,HRD;因为肿瘤细胞DNA同源修复功能缺失而导致的一种细胞表型)还是DNA同源修复途径(homologous recombination repair,HRR)相关基因突变来选择患者,目前学术界还没有达成一致见解,不同公司也采取不同的策略,但都是希望扩大PARP抑制剂有效治疗人群的一些探索和研究,希望在不久的将来这方面的研究能给我们一个更确切的答案。③联合治疗和all comer:目前PARP抑制剂和免疫治疗(PD-1或PD-L1)以及抗血管生成联合治疗有多个Ⅲ期研究在进行中,包括在卵巢癌、前列腺癌等;还有PARP抑制剂联合新型抗雄激素药物在前列腺癌的多个Ⅲ期研究。这些联合治疗的研究有一个比较突出的看点是入组“all comer”,也就是不用肿瘤标记物选择患者。临床前和初步的临床数据提示PARP抑制剂能够增强免疫治疗的疗效,所以目前IO+PARPi的相关研究非常热门。在前列腺癌中,抗雄激素治疗和PARP抑制剂联合可能存在协同作用,抗雄激素治疗可能会导致前列腺癌细胞出现“BRCAness”的表型,使没有HRR突变的肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂产生反应,而PARP激酶也参与雄激素代谢途径,PARP抑制剂可能会增强抗雄激素治疗的疗效。如果这些临床前和早期临床研究的结果能够在III期研究得到证实,将会极大的扩大PARP抑制剂受益人群,所以这些研究结果也是非常值得拭目以待。
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