康金玉

医学博士

现任阿斯利康全球药物研发部门资深医学总监及全球临床主管。曾就职于百济公司，罗氏亚太研发中心及拜耳医药保健有限公司相关医学职务。加入工业界前有7年的临床工作经验及2年多临床前研究经验。

康金玉博士: 首先我必须声明一下，今天我们探讨的话题和目前PARP抑制剂研发的进展都是基于已经公开的资料、数据和我个人的看法，不代表我目前服务公司的观点。POLO研究也不是我具体负责的，但是我对POLO研究的阳性结果感到非常兴奋。据我所知，这是第一个PARP抑制剂在卵巢癌和乳腺癌以外的阳性III期研究结果。这个结果对PARP抑制剂进一步的研发，对晚期胰腺癌的治疗，都是期盼已久的好消息。从我个人的角度看来，这个结果证实了两个非常重要的理论：①BRCA（breast cancer susceptibility gene，乳腺癌易感基因）突变在不同肿瘤中的驱动作用。BRCA突变在卵巢癌、乳腺癌的研究非常深入，大家对BRCA突变对这两种女性常见肿瘤的驱动作用都有比较好的认识，但BRCA突变在其他肿瘤的驱动作用，之前的认识有限。POLO研究入组的是有胚系BRCA突变的患者, 阳性研究结果也证实了BRCA突变对胰腺癌的驱动作用。这个研究结果提示我们，对所有存在BRCA突变的肿瘤，不管来源于哪个器官，PARP抑制剂治疗可能都有效。这个当然还需要更多的研究来证实，但POLO研究的阳性增加了我们的信心。②铂敏感（platinum sensitive）。在卵巢肿瘤，铂敏感、铂耐药或抵抗（platinum resistant）是比较常用的术语，晚期卵巢上皮性肿瘤的化疗是以铂类为基础的方案，根据患者对含铂化疗的反应及维持时间来定义患者对铂类的治疗是“ 铂敏感”，还是“铂耐药”。在PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的一些研究中，我们可以看到一个入组标准是铂敏感，即铂类化疗后有反应的人群（CR或PR）。 POLO研究也是采取了患者对铂类化疗后的反应来选择入组人群，患者必须是在铂类化疗后没有进展才可以入组。从铂类和PARP抑制剂的作用机制来说，这两种药物都是针对细胞DNA损伤途径的，对铂敏感的肿瘤，估计对PARP抑制剂也会敏感，所以铂敏感这个概念可以推广到其他肿瘤类型，目前已经有一些PARP抑制剂在非卵巢癌的研究中，也采取了这个铂敏感的概念来选择患者。

康金玉博士：①从肿瘤适应证来看，前列腺癌是PARP抑制剂的下一个看点，目前几个PARP抑制剂都有不同的研究项目在进行中，包括Ⅱ期单臂和Ⅲ期随机对照研究，多家公司都宣称今年内会提交新药申请。② 超越BRCA突变（beyond BRCA）: 从生物标志物、患者选择的角度看，PARP抑制剂能不能对BRCA突变以外的患者人群起作用？关于是用同源修复功能缺失（homologous recombination deficiency，HRD；因为肿瘤细胞DNA同源修复功能缺失而导致的一种细胞表型）还是DNA同源修复途径（homologous recombination repair，HRR）相关基因突变来选择患者，目前学术界还没有达成一致见解，不同公司也采取不同的策略，但都是希望扩大PARP抑制剂有效治疗人群的一些探索和研究，希望在不久的将来这方面的研究能给我们一个更确切的答案。③联合治疗和all comer：目前PARP抑制剂和免疫治疗（PD-1或PD-L1）以及抗血管生成联合治疗有多个Ⅲ期研究在进行中，包括在卵巢癌、前列腺癌等；还有PARP抑制剂联合新型抗雄激素药物在前列腺癌的多个Ⅲ期研究。这些联合治疗的研究有一个比较突出的看点是入组“all comer”，也就是不用肿瘤标记物选择患者。临床前和初步的临床数据提示PARP抑制剂能够增强免疫治疗的疗效，所以目前IO+PARPi的相关研究非常热门。在前列腺癌中，抗雄激素治疗和PARP抑制剂联合可能存在协同作用，抗雄激素治疗可能会导致前列腺癌细胞出现“BRCAness”的表型，使没有HRR突变的肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂产生反应，而PARP激酶也参与雄激素代谢途径，PARP抑制剂可能会增强抗雄激素治疗的疗效。如果这些临床前和早期临床研究的结果能够在III期研究得到证实，将会极大的扩大PARP抑制剂受益人群，所以这些研究结果也是非常值得拭目以待。