1.  对慢性淋巴细胞白血病（CLL，Rai分期0～Ⅳ）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL，Lugano分期Ⅱ～Ⅳ），在出现症状进展后，增加“重新评估患者的IGHV突变状态”，并备注为“当考虑化学免疫治疗是必需的”（CSLL-3，图1）。

2.  对于CLL/SLL无del（17p）/p53基因突变患者，将患者的“年龄和功能状态：体弱合并重大疾病、年龄≥65岁或＜65岁有合并重大疾病、年龄＜65岁未合并重大疾病”合到一处，并在一线治疗和复发/难治性治疗中均添加“根据年龄和功能状态”进行治疗方案的选择（CSLL-4，图2）。

3.  CLL/SLL无del（17p）/p53基因突变患者治疗更新（CSLL-D 1 of 6，图3）

（1）对“体弱合并重大疾病患者”和“年龄≥65岁或＜65岁有合并重大疾病患者”的一线治疗合二为一，并做以下修正：

• “伊布替尼+obinutuzumab”被增加成为“其他推荐治疗”（证据等级2B级）.

• “苯丁酸氮芥（chlorambucil）+obinutuzumab”推荐等级从“1级”变成“2A级”。

• “苯丁酸氮芥+obinutuzumab, 苯丁酸氮芥+ofatumumab,以及苯丁酸氮芥+利妥昔单抗（rituximab）”被修改为“苯丁酸氮芥+CD20单克隆抗体”，并从“首选治疗”调整为“其他推荐治疗”。

• “苯达莫司汀（bendamustine，从第1周期开始70 mg/m2，逐渐增加至90 mg/m2，如果可耐受)+CD20单克隆抗体”从“首选治疗”调整为“其他推荐治疗”。

（2）对“年龄＜65岁未合并重大疾病患者”的一线治疗做以下修正：

• “伊布替尼”单药的推荐等级从“2A级”调整为“1级”。

• “伊布替尼+利妥昔单抗” 被增加为“其他推荐治疗”（证据等级2B级）。

• “苯达莫司汀+CD20单克隆抗体”从“首选治疗”调整为“其他推荐治疗”。

• “FCR方案” 从“首选治疗”调整为“其他推荐治疗”，推荐证据等级从“1级”变为“2A级”。

图1.指南更新要点1

图2.指南更新要点2

图3.指南更新要点3

               

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

点评：

CLL/SLL是一种淋巴细胞克隆性增殖的血液恶性疾病，其治疗在近几年取得了重大进展，最具代表性的是靶向B细胞受体（BCR）信号通路关键激酶的小分子药物，其中BTK抑制剂伊布替尼的应用尤其突出，其疗效显著，耐药率低，已成为慢性淋巴细胞白血病一线治疗的主要药物。本次NCCN指南更新后，伊布替尼将作为CLL/SLL患者一线治疗的唯一首选方案。

伊布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病的RESONATE-2研究结果于2015年12月在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表，基于这一研究结果，美国FDA批准了伊布替尼用于所有慢性淋巴细胞白血病患者的一线治疗，以及复发/难治性患者的治疗。

2018年4月，RESONATE-2研究5年随访结果发表在《血液》（Blood）杂志上。

研究结果显示：中位随访时间61.5个月，所有CLL/SLL患者的客观缓解率为89%，初治患者完全缓解率高于复发/难治性患者（29% vs 10%）；随着治疗时间延长，获得完全缓解的患者比例增高，77例（58%）最初获得部分缓解伴淋巴细胞增高（PR-L）的患者，有13例（17%）获得完全缓解或完全缓解伴骨髓不完全恢复，60例（78%）获得部分缓解；初治患者的中位无进展生存（PFS）未达到，复发/难治性患者的中位无进展生存为51个月，同时初治患者中只有3%出现疾病进展，复发/难治性患者中有36%出现疾病进展；在总生存（OS）方面，所有患者的总生存时间均未达到，5年生存率，初治患者为92%，复发/难治性患者的为60%。

2018年美国血液学年会（ASH）公布的Ⅰb/Ⅱ期PCYC-1102研究 7年随访结果显示：初治患者的7年无进展生存率和总生存率分别为80%和75%，复发/难治性患者分别为32%和52%。另一项A041202研究中，在CLL/SLL患者一线治疗中，与“苯达莫司汀+利妥昔单抗”（BR）方案相比，伊布替尼单药和“伊布替尼+利妥昔单抗”方案均显著延长了患者的无进展生存，其中伊布替尼单药降低初治患者61%的死亡风险。

与传统“氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗”（FCR）化疗方案在初治CLL/SLL患者无进展生存57个月相比，伊布替尼显著延长了患者的无进展生存，降低了患者的死亡风险，同时伊布替尼已有7年的临床数据，是引领CLL/SLL进入无化疗时代的里程碑式药物。

指南的更新是基于大量的临床研究和循证医学的证据，将临床实验的结果通过指南推广到临床实践当中，从而更高效地将临床研究结果惠及广大患者。美国的NCCN指南在基于临床研究的基础上，出于美国医保的需求，更新速度非常快、周期非常短，每年可能更新2～3次，加之医保的同步覆盖，保障了将研究结果推广到临床实践中的效率。       

本次NCCN指南更新后，BTK抑制剂伊布替尼成为CLL/SLL患者一线治疗的唯一首选推荐治疗方案，无论患者年龄、体能状态以及del(17p)/p53突变状态如何；FCR化疗方案以及其他免疫化疗方案的推荐力度则进一步降低。这一定程度上反映了美国临床专家对于无化疗治疗理念的贯彻。同样地，也体现了美国医生和患者对于治疗期间的患者体验、生活质量、治疗信心等重视程度之大。

中国的医生在参考国际指南开展工作的同时，还必须考虑中国国内的实际国情，尤其是医保和费用对于药物可及性的影响。伊布替尼于2017年11月在中国上市，相继快速获批用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病和初治的慢性淋巴细胞白血病（此外还有复发/难治性套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症的各线治疗），并于2018年10月份纳入国家医保,同时价格也大幅下降。当前医保患者每月的花费为5000～7000人民币，可以说能够承担此治疗费用的患者比例大大增加了。对于无法耐受化疗、不愿耐受化疗以及不愿意住院治疗的患者是非常大的利好。因为伊布替尼为每日1次的口服药物，对患者的工作及生活影响较小，基本实现了慢性淋巴细胞白血病“慢性病管理”的愿景。

然而，同时我们也应当对以下几点保持清醒的认知：①靶向药物均需长期持续服用，评估患者经济承担能力时，需要同患者明确这一点。伊布替尼的确带来更好的生存获益、更低的毒副作用，但是需要长期口服。②以利妥昔单抗为基础的免疫化疗虽然在NCCN治疗指南中的地位有所下降，但仍然是CLL/SLL治疗的重要选择。例如，对于年轻体能状态良好无不良预后（IgHV突变型且无p53功能异常）的慢性淋巴细胞白血病患者，FCR方案具有治愈的可能。③必须强调的是，慢性淋巴细胞白血病的治疗需要严格掌握治疗指征，对于没有治疗指征的患者，观察和等待是最合适的策略。