CT-1研究是一个单中心剂量爬坡和剂量扩展的Ⅰ期first-in-human（FIH）研究，主要目的是在恶性黑色素瘤和泌尿系统肿瘤晚期患者中考察PD-1单抗特瑞普利单抗单次和多次给药的耐受性及安全性，确定剂量限制性毒性（DLT），并评估其临床疗效。

该研究分为2个阶段（图1），阶段A进行剂量递增（1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，Q2W）以确定剂量限制性毒性（DLT），每个剂量组至少3例患者。从低剂量组开始试验，若未出现DLT，则爬坡至下一个剂量组。若所用剂量组在阶段A未超过最大耐受剂量（MTD），则在阶段B扩展至最多12例患者/组以进一步评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。

图1  CT-1试验的研究设计

从2016年3月30日至2016年12月26日，该研究共入组晚期黑色素瘤（MEL）22例、肾细胞癌（RCC）6例和膀胱上皮癌（UC）8例。入组患者（表1）平均年龄为51（±9.3）岁，均为既往接受化疗失败的患者，大部分患者经历多重系统治疗，中位既往治疗线数为3（范围：1-11）。值得一提的是，该研究入组的黑色素瘤患者中，14例（63.3%）为肢端型黑色素瘤、4例为粘膜型黑色素瘤、1例（4.5%）为慢性日光损伤型和3例（13.6%）为非慢性日光损伤型，符合中国和亚洲的黑色素瘤发病亚型的群体情况。与欧美的黑色素瘤临床研究（日光型为主，占90%以上）相比，这是全球首个以肢端型和粘膜型黑色素瘤为主的抗PD-1免疫治疗前瞻性研究。

表1  入组患者特征

截至2018年7月31日，入组患者平均接受了12.4（2-49）次特瑞普利单抗治疗，平均随访时间为5.8个月（0.5-22.9个月）。所有患者均出现了治疗相关不良反应（TRAE），但大部分TRAE为1-2级，且可控制或自行缓解。13例（36%）患者出现3级及以上TRAE，主要包括脂肪酶升高、贫血、低血钾等（表2）。

表2  常见的治疗相关不良反应

所有入组的36例患者中，1例肢端型MEL实现完全缓解（CR），7例（2例肢端型MEL、1例粘膜型MEL、2例UC和2例RCC）达到部分缓解（PR），10例患者病情稳定（SD）（图2）。客观缓解率（ORR）为22.2%（95%CI：10.1%-39.2%），疾病控制率（DCR）为50.0%（95%CI：32.9%-67.1%）（表3），在三个瘤种和三个剂量组中均观察到临床有效病例。与免疫治疗需要一定起效时间特性一致，中位响应时间（TTR）为12周（8-65.7周），特瑞普利单抗在大部分患者中疗效持久，中位持续响应时间（mDOR）5.6个月（1.8-17.7+个月）。

在13例可评估的肢端型黑色素瘤患者中，1例实现CR，2例达到PR，3例达到SD，ORR和DCR分别为23.1%和46.2%。另外，4例粘膜型黑瘤患者中，达到PR和SD的各1例，PR粘膜型患者仍在持续反应，无进展生存超过19.5月。

图2  各患者靶病灶随时间变化的情况（A）和靶病灶自基线至最佳缓解的变化情况（B）

表3  不同瘤种不同剂量组的临床疗效

截至2018年7月31日，21例患者已死亡，4例患者失访，11例患者仍然存活。中位无疾病生存期（PFS）为2.8个月（0.5-21.9+个月），中位总生存期（OS）为12.2个月（1.7-27.5+个月）（图3），各瘤种间无显著性统计学差异，但肾细胞瘤的中位OS和PFS数值最长。所有患者的1年总生存率为50.0%。

图3  PFS（A）和OS（B）生存曲线

该研究还考察了外周血淋巴细胞中PD-1受体的占位、T细胞活化与临床疗效的相关性。研究结果显示，有临床获益（CR+PR+SD）患者和无获益（疾病进展，PD）患者的PD-1受体占位情况类似（图4A），因此PD-1受体占位与临床疗效没有显著的相关性。但值得关注的是，活化CD8+T细胞占外周血总CD8+T细胞的比例在有临床获益（CR+PR+SD）患者和无获益（PD）患者中有明显的区别，在PFS大于250天的患者中观察到较高的活化CD8+T细胞比例（图4B）。另外，在接受特瑞普利单抗治疗前，所有患者的活化CD8+T细胞占总CD8+T细胞的平均比例为65%； 而持续响应者（PFS>300天）有大于80%的活化CD8+T细胞。这表明治疗前外周血中活化CD8+T细胞的比例有可能作为免疫治疗获益的预测指标。类似的，外周血基线CD3-CD16+CD54+NK细胞占总单核细胞比例高的患者，与NK比例低的患者相比，对特瑞普利单抗也产生了更好的临床应答（ORR：40% vs 5.4%；DCR：60% vs 46.2%）。

图4  PD-1受体的占位（A）及T细胞活化（B）与临床疗效的关系

亚组分析结果显示，PD-L1阳性相比PD-L1阴性的患者，从特瑞普利单抗治疗组ORR（43.8% vs 0%，P=0.0081）和PFS（157天 vs 83.5天，HR=0.36，P=0.034）均有显著获益差异（图5）。值得注意的是，所有CR/PR患者均为PD-L1和TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）双阳性。

图5  不同PD-L1表达的亚组分析

同样，在基因Panel肿瘤突变负荷（TMB）高的患者中也观察到更好的临床疗效。在此研究中，基因Panel肿瘤突变负荷高与PD-L1阳性的群体存在很大程度的重叠，其中9/10的高TMB患者为PD-L1阳性，9/12的PD-L1阳性患者为高TMB（图6C）。

图6  不同TMB的亚组分析

以上研究数据表明，特瑞普利单抗在CT-1实验中的安全性和耐受性良好，大部分药物引起的副作用为1-2级。在该研究中，特瑞普利单抗在恶性黑色素瘤和泌尿系统肿瘤的治疗中显示出持久的抗肿瘤活性，尤其是肢端型黑色素瘤（13例）和粘膜型黑色素瘤（4例）疗效分别为21.4% ORR，42.9% DCR和25% ORR，50% DCR。进一步的样本分析结果表明，肿瘤微环境（PD-L1+、TIL+和高TMB）有免疫激活或外周血淋巴细胞免疫状态活跃（高比例活化CD8+T细胞和NK细胞）的患者在接受特瑞普利单抗治疗后显示出更优的疗效。

               

迟志宏

教授

医学博士、主任医师
曾在美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center学习
现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科主任医师
CSCO黑色素瘤专业委员会委员
《肿瘤防治研究》等杂志审稿专家
主要从事黑色素瘤、晚期泌尿生殖系统肿瘤的内科治疗

近年来，基于PD-1通路阻断的肿瘤免疫疗法已极大地改善了晚期肿瘤患者的生存及预后，然而免疫治疗的响应率（目前平均约为20%-30%）仍有待进一步的提高。从机制上而言，特瑞普利单抗能够高亲和力结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路；同时介导PD-1内吞，降低PD-1膜表面表达，解除T细胞免疫抑制作用增强抗肿瘤效应，双管齐下提高抗肿瘤治疗的疗效。

CT-1研究作为一个单中心剂量爬坡和剂量扩展的Ⅰ期临床研究，验证了特瑞普利单抗在人体中的安全性和临床活性。在此基础上，他们也展开了其他一系列的临床研究，包括我们中心作为主要研究单位参与的多个研究。2018年ASCO报道的CT-4研究，是特瑞普利单抗单药治疗标准治疗失败后局部进展或转移性黑色素瘤患者的开放、单臂多中心Ⅱ期临床研究，入组的大部分是经过二线以上治疗失败的患者，我们的研究结果显示其ORR为17.3%，总生存已超过16个月且仍尚未达到。而对于中国黑色素瘤患者中比较常见的黏膜亚型，既往多项研究显示PD-1单抗单药疗效有限。我们设计的Ⅰb期研究CT-13研究采用特瑞普利单抗联合阿昔替尼，在这个难治亚型的一线治疗中也取得了突破性疗效。

作为临床医生，我非常高兴看到特瑞普利单抗这样一个拥有完全自主知识产权的国产原研PD-1抑制剂成功上市。我也期待特瑞普利单抗作为国产免疫治疗的先行军，在其他瘤种取得好的研究结果，希望这样一个质优价低的产品为更多中国肿瘤患者带来生命的曙光。