KEYNOTE-024研究是一项国际化、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，评估了帕博利珠单抗（pembrolizumab）和铂类为基础的化疗用于未经治PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为50%以上且无EGFR突变或ALK易位的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在第二次中期分析时，中位随访11.2个月时，与化疗组相比，帕博利珠单抗明显改善患者的无进展生存期（PFS；HR=0.50; 95% CI, 0.37～0.68；单侧P=0.001）和总生存期（OS；HR=0.60；95% CI, 0.41～0.89；单侧P= 0.005）。两组均未达到中位OS。

中位随访25.2个月时，研究者再次更新了OS分析数据、疗效和安全性。研究者还公布了从化疗交叉到帕博利珠单抗治疗的结果，并分析了交叉治疗存在的潜在偏差。

研究入组未经治PD-L1 TPS≥50%的Ⅳ期NSCLC患者，ECOG PS评分低于1，实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）可测量病灶，预期寿命为3个月以上，排除敏感EGFR突变或ALK易位的患者，排除需要系统治疗的主动性自身免疫性疾病患者或已经接受了糖皮质激素治疗或免疫抑制疗法的患者。

患者按照1∶1比例随机分配接受帕博利珠单抗静脉注射（200 mg，q3w,最长使用2年）或铂类为基础的化疗（4～6周期）。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

研究入组来自16个国家142个地区的305例患者，随机接受帕博利珠单抗（n=154）或化疗（n=151）。截至2017年7月10日，中位随访时间为25.2个月，235例患者已停止最初设计的研究治疗。帕博利珠单抗组和化疗组的中位治疗时间分别为7.9个月和3.5个月。化疗组中82例患者进行了交叉治疗，交叉至帕博利珠单抗治疗。另外15例患者接受了交叉治疗之外的PD-1单抗治疗，交叉治疗的比率为65.1%（97/149）。

接受帕博利珠单抗交叉治疗患者的中位治疗持续时间为3.9个月（图1）。中止治疗后，帕博利珠单抗组中有56例患者继续接受一种或多种序贯治疗，包括手术治疗、放射治疗、化疗和免疫治疗。

图1. 患者治疗流程图

进行本次分析时，169例患者死亡，帕博利珠单抗组和化疗组分别为73例和96例，两组患者的中位OS分别为30个月和14.2个月（HR=0.63；95%CI,[s1] 0.47～0.86;单侧近似P=0.002），12个月时，两组患者的总生存率分别为70.3%和54.8%，24个月的总生存率分别为51.5%和34.5%（图2），在所有亚组中，与化疗组相比，均观察到帕博利珠单抗使患者获益（图3）。

图2. OS分析图

图3.各亚组OS分析图

82例接受交叉治疗帕博利珠单抗患者的ORR为20.7%，19例（23.2%）患者疾病稳定，中位应答时间为2个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（图4）。

图4.交叉治疗组缓解持续时间分析

随机分配接受化疗的77例患者符合两阶段分析中第一阶段的预先规定的纳入标准（除非疾病进展，否则不停止进行化疗，进展时ECOG PS为0或1）。由于疾病进展，只有77例患者进行了交叉治疗。其中有63例患者在研究过程中交叉至帕博利珠单抗治疗；14例患者没有进行交叉治疗，其中有4例患者接受了其他PD-1单抗治疗。预计加速因子为4.00，表明与未经调整的结果相比，化疗组疾病进展后的生存期减少了75%，导致调整后的中位OS为8.7个月。

在第二阶段，化疗组调整后的OS与帕博利珠单抗组观察到的OS相比，调整后的HR为0.49（95% CI,0.34～0.69）(图5）。采用RPSFT和IPCW方法也得到相似的结果；RPSFT调整后的中位OS为11.8个月（95% CI，8.7个月～NR; 调整后HR=0.52; 95% CI, 0.33～0.75），IPCW调整后的OS为11.8个月（95% CI，8.7～21.3个月；调整后HR=0.52；95% CI,0.33～0.80）。

图5. 二阶段交叉试验OS分析图

帕博利珠单抗组和化疗组的治疗相关不良事件分别发生在76.6%和90.0%患者中。两组患者的严重治疗相关不良事件分别为22.7%和20.7%，两组患者中，分别有13.6%和10.7%的患者由于治疗相关不良事件而导致治疗中止。有5例治疗相关的致命不良事件发生，帕博利珠单抗组为2例，化疗组为3例。

帕博利珠单抗组最常见的治疗相关不良事件为腹泻（16.2%）和疲劳（14.3%）；化疗组为贫血（44.0%）和恶心（43.3%）。帕博利珠单抗组常见的3～5级治疗相关不良事件为腹泻（3.9%）和肺炎（3.2%）。两组患者中，不论是否与治疗相关，分别在33.8%（3～5级，13.6%）和5.3%（3～5级，0.7%）的患者中发现免疫介导的不良事件和输液反应。

在交叉治疗中，任何级别、3～5级和严重治疗相关不良事件的发生率分别为61.0%、9.8%和8.5%（因治疗相关不良事件导致的停药率为6.1%）。交叉治疗期间无5级治疗相关不良事件发生。

在KEYNOTE-024的更新分析中，与基于铂类的化疗相比，帕博利珠单抗作为晚期NSCLC患者（PD-L1 TPS≥50%）的一线治疗，仍然使患者OS明显获益（HR，0.63；95%CI，0.47～0.86；近似P=0.002）。

在第二次中期分析中,虽然化疗组交叉治疗至帕博利珠单抗组，但仍能观察到OS的显著改善，随机分配至帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为30个月和14.2个月。这一结果优于使用铂类为基础的化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。交叉治疗研究显示，帕博利珠单抗作为二线治疗也显示出临床获益，ORR为20.7%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

研究结果进一步支持帕博利珠单抗可作为无EGFR/ALK突变且PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的一线治疗方案。