韩宝惠

教授

主任医师、医学博士、博士生导师

上海市胸科医院呼吸科主任、GCP主任
国务院特殊津贴获得者
中国抗癌协会肿瘤精准医学专委会副主任委员
CSCO 血管靶向专委会主任委员
CSCO理事会理事
亚太生物免疫学会肿瘤分会主任委员 

               

宋勇

教授

东部战区总医院呼吸内科主任，肺癌综合诊治中心主任
南京大学呼吸病学研究所所长
南京大学、南京医科大学、南方医科大学、第二军医大学博士及硕士研究生导师 、东部战区总医院博士后联系导师
全军呼吸内科专业委员会副主任委员
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
中华医学会呼吸病学分会全国委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
肺癌MDT专家委员会副组长
国际肺癌研究组织（IASLC）委员
中央军委保健委员会会诊专家
 《Translational lung cancer research》杂志（ESCI, PubMed收录）主编，《Journal of Thoracic Disease》杂志（SCI）和《Military Medical Research》杂志（PubMed收录）编委，以及《医学研究生学报》、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志》、 《中华医学杂志》等多本杂志的副主编和编委

               

张伟

教授

博士，副主任医师，硕士生导师
上海市医学会呼吸病学专科分会第十届委员会青年委员
上海市医学会呼吸病学专科分会第十届委员会控烟学组成员
对各种胸部疾病的诊治积累了丰富的临床经验。擅长支气管肺癌的诊断、鉴别诊断，以及肺癌的多学科综合治疗。负责国家自然科学基金课题两项，以第一作者发表多篇SCI论文。参与多项国际多中心临床试验。

韩宝惠教授：免疫治疗是一个老话题，近几年又有了新内涵，这个新内涵是指PD-1/L1、CTLA4等单抗，这些药物的出现引导了免疫治疗的新突破。目前，免疫治疗在非小细胞肺癌取得了非常好的治疗效果，已经获得美国FDA多项批准，成为晚期NSCLC二线治疗和部分患者一线治疗的标准方案。在我国，以Nivolumab为代表的免疫治疗已经或正在进入我们的临床应用。谈到免疫治疗，大家一定会想到哪些病人能从免疫治疗当中获益，任何一种治疗方法都有局限性，要找准免疫治疗的获益人群，就少不了寻找生物标记物。前期研究的结果显示，PD-L1表达和免疫治疗具有一定的相关性，但这个相关性不如EGFR突变或T790M突变那么精准，但也有一定的参考价值。需要强调的是，各个PD-1单抗之间是不相同的，每个单抗的功能、结构、毒副反应、获益人群的筛选都存在巨大差异，因此我们在筛选免疫治疗优势人群时，各个药物不能登台。这里就需要引出一个话题，PD-L1高表达的患者在接受某些PD-1单抗治疗能够取得比较好的作用，但不能放之四海而皆准。每个药物都需要有一些循证医学的证据，如Nivolumab单药或联合治疗的研究CheckMate 026和CheckMate 227提示TMB有预测作用。理论上，免疫治疗是针对T细胞功能缺陷，因此PD-1和PD-L1结合后，解除T细胞功能抑制，恢复T细胞抗肿瘤能力。在这个过程中，T细胞需要有识别肿瘤新抗原的能力。如果肿瘤抗原高表达使得T细胞能够识别，那么抗PD-1和CTLA-4单抗的疗效就好，这是一个在临床上普遍观察到的现象。非小细胞肺癌、肾癌、恶黑等肿瘤，因为TMB高，肿瘤新抗原含量也高，所以这些肿瘤接受PD-1或CTLA-4治疗的疗效较好。因此，我们可以通过TMB来筛选免疫优势人群。

张伟教授：FMI与罗氏旗下的基因泰克公司联合开发了一个外周血TMB检测方法。经过科学的验证性研究发现bTMB能够比较可靠的检测TMB，同时，研究者还在大样本量的临床研究患者中回顾性验证了bTMB的临床应用前景。b-F1RST研究是第一个前瞻性的评估bTMB预测Atezolizumab一线治疗非小细胞肺癌疗效的研究。研究共入组152例患者，其中119例患者有足够的ctDNA可以用于生物标志物检测，采用bTMB≥16作为cut-off值，将患者分成高低两组，研究终点是ORR和PFS。在119例生物标志物可评估的患者中，bTMB高和低的患者分别是28例和91例，对比两组患者的ORR，发现有显著统计学差异，ORR分别是28.6%和4.4%，P值为0.002。进一步分析PFS发现两组也有差异，高bTMB组疗效更具有优势，mPFS分别是4.6个月 vs 3.7个月，P值0.12。探索性研究，采用不同的bTMB cut-off值来分析PFS，当bTMB≥18或≥20时，PFS均有明显的统计学差异。进一步分析OS结果，发现bTMB高的患者，OS更有优势，中位生存时间分别为尚未达到和13.1个月，P值0.48。总体而言，高bTMB组患者无论在PFS、OS还是ORR上，都显示出明显的优势。

宋勇教授：理想中的最好的检测标本是组织学标本，但问题是在临床真实世界中，我们有时候拿不到肿瘤组织。这和靶向治疗非常相似，临床上越来越多的采用ctDNA来预测靶向治疗的疗效和监测复发，并取得了很好的结果。bTMB检测也是同理，希望通过外周血检测能够简单方便地得到我们想要的信息。B-F1RST是第一个前瞻性验证bTMB预测价值的研究，并且取得了比较好的结果。结合b-F1RST研究和既往的研究结果，我们可以得到一些重要的临床启示。今年8月份发表在Nature Medicine杂志的bTMB研究中，虽然是一个回顾性的研究结果，但它的研究设计和研究结果都是可圈可点的。与tTMB对比，bTMB检测TMB具有较好的一致性，阳性一致率（PPA）为64%，阴性一致率（NPA）为88%。在采用血浆检测靶向突变的研究中，组织和血浆的吻合度在70%左右，这是具有可比性的。研究的第二部分回顾性分析了bTMB的疗效预测作用，先采用II期POLAR研究来做训练集，再采用III期OAK研究作为验证集，这两个研究结果前后具有非常高的一致性，研究结果在Nature Medicine发表也是有道理的，足以窥见这个研究的临床指导价值、科学性和真实性。

未来III期BFAST研究会不会重复II期研究的结果，目前还无法预测。基于B-F1RST II期研究的结果和之前的一些回顾性分析结果，我相信III期BFAST研究可能会有一个阳性研究结果。总体而言，目前TMB的研究道路并非一帆风顺，有些研究为阳性结果，有些为阴性，但我相信这就是临床研究的必经之路，不是所有临床研究都能取得全部的阳性。未来TMB会不会真正成为免疫治疗疗效预测的标志物，现在还无法定论，但TMB应该会有很好的应用前景，尤其是bTMB检测的引入，使得TMB的检测变得简单、全程和动态，期待未来越来越多的研究结果给我们更好的提示。

韩宝惠教授：TMB作为一个新的预测指标，还在不断的完善中。任何一个新生事物，都是从不成熟、不完善，逐步完善到达成专家共识，最终形成标准。TMB也是同样的，我们现在要客观看待tTMB和bTMB。肿瘤是复杂的，具有广泛的空间异质性，肿块穿刺不能解决异质性的问题；而bTMB可以避免这种异质性，这是一个综合指标，肿瘤组织释放到外周血，通过检测外周血中的突变数，这是一个综合的产物，稳定性优于穿刺。在这一点上，bTMB具有巨大优势。但目前bTMB还有一些无法解决的问题，需要临床专家、转化医学的专家、生物信息分析专家共同努力，不断完善外周血TMB检测，评估如何筛选免疫治疗优势人群、预测免疫治疗疗效。