信涛

教授

主任医师、医学博士、硕士研究生导师

中国临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

北京肿瘤防治学会肺癌专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肺癌专业委员会主任委员

中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员

中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会委员

中国患者ALK融合突变的发生率在6% 左右，且非吸烟年轻女性患者比例更高，约10%~15% 。对于这部分患者，ALK抑制剂较传统化疗可以明显改善患者生存。。塞瑞替尼是第二代的ALK靶向药物，较一代药物克唑替尼相比具有2个显著的特点：第一，塞瑞替尼对ALK的抑制能力比一代药物克唑替尼强很多，大约是20倍。这能解决一代药物亲和力不足导致耐药的情况。第二，塞瑞替尼能进入血脑屏障，对脑部病灶产生疗效。在ASCEND1/2研究探索了塞瑞替尼在克唑替尼耐药人群中的疗效之后，ASCEND3进一步探索了塞瑞替尼在化疗人群中的疗效。

ASCEND-3研究的总生存和安全性结果在2018年ESMO上重磅报道。ASCEND-3入组了124例既往未接受ALK靶向治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中123例（99.2%）入组前接受过抗肿瘤治疗，31例（25.0%）患者接受过3线及以上的治疗，49例(39.5%)患者入组时有脑转移。研究结果由研究者和独立评审委员会（BIRC）分别评估。结果显示，接受塞瑞替尼治疗的患者客观缓解率63.7%以上，中位无进展生存期超过16.6个月，中位总生存期达51.3个月（图1）。值得注意的是99.2%的受试患者入组前接受过抗肿瘤治疗，25%的患者接受过3线及以上的治疗，49 例(39.5%)患者入组时有脑转移，即患者由确诊起计算的中位总生存期实际已经超过4年。

那么一、二代ALK-TKI序贯使用其疗效如何呢？Justin F. Gainor教授团队的一项回顾性研究回答了该问题。

图1. ASCEND-3研究患者疗效

2015年在Clinical Cancer Research杂志上发表的Justin F. Gainor教授团队的一项纳入73例患者的克唑替尼和塞瑞替尼序贯治疗的回顾性研究，研究显示克唑替尼治疗和塞瑞替尼序贯治疗患者的中位生存时间（OS）可长达49.4个月(95% CI：35.5–63.1 )（图2），其中有25例患者合并脑转移，这部分患者的中位OS为42.2个月(95% CI 26.4–51.2)。从以上研究我们可以看到，临床上克唑替尼序贯塞瑞替尼治疗ALK阳性的晚期肺癌其中位生存时间超过4年，即使是合并脑转移的患者其中位生存时间也接近4年。该回顾性研究的结果和ASCEND-3研究的OS基本相似，不管是序贯化疗还是靶向，接受塞瑞替尼治疗的患者的OS均超过4年，这也佐证了塞瑞替尼的显著疗效。

图2.克唑替尼和塞瑞替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的OS 

值得注意的是，以上的研究中塞瑞替尼的给药剂量均为750mg 空腹。在这一剂量下，由于胃肠道不良反应较为严重，停药率和减药率均较高，影响了患者的给药依从性。另外一项ASCEND-8研究探索了塞瑞替尼450 mg随餐给药方式的疗效和安全性。ASCEND-8中期分析显示，塞瑞替尼450mg随餐给药能显著降低患者的胃肠道不良反应，提高患者的依从性和药物暴露浓度。今年的ESMO 大会则进一步揭示，在塞瑞替尼450mg随餐剂量组患者的疗效有进一步获益的趋势，目前Mpfs尚未达到。可以毫不犹豫地说，塞瑞替尼450mg随餐给药方案确实体现了“少既是多”的理念。

图3. ASCEND-8研究设计

图4. ASCEND-8 2018 ESMO LBA59 

目前，塞瑞替尼已经以450mg随餐的给药方案在中国获批，并且进入国家医保。这显著提高了药物的可及性，也给ALK阳性非小细胞肺癌患者带来了新的希望。我们对塞瑞替尼塞瑞替尼新的给药剂量能否再次刷新生存数据充满了期待。