移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植（HSCT）后在患者体内重建的供者来源的免疫细胞攻击受者脏器造成的组织损伤，是异基因HSCT特有的合并症，重症GVHD是移植失败的重要原因之一。GVHD分为急性（aGVHD）和慢性（cGVHD）。aGVHD发生率为30%～45%，cGVHD发生率低于急性。

一般移植后≤100天内发生的GVHD多为aGVHD，>100天后发生的GVHD多为cGVHD。GVHD可以累及全身各个器官及组织，主要的靶器官为：皮肤、肠道及肝脏。aGVHD分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；cGVHD分为局限性和广泛性。GVHD的临床诊断主要依据发生时间、受累靶器官的症状及其程度而定，根据美国国立卫生研究院修订的最新GVHD诊断标准，诊断起来并不困难，但需注意鉴别诊断。

对于aGVHD的治疗，目前一线治疗药物仍为甲基强的松龙；若一线治疗无效需考虑二线治疗，常用的二线药物包括抗CD25单克隆抗体、他克莫司、麦考酚酸酯、西罗莫司、MTX、抗TNF单克隆抗体等；若二线治疗仍无效，则可考虑ATG、体外光分离置换疗法、间充质干细胞等。

对于cGVHD的治疗，一线药物是环孢素A和强的松龙；若一线治疗后进展为难治性cGVHD，应考虑二线治疗，常用的二线药物有MTX、西罗莫司、胎盘提取物、间充质干细胞等。另外，2017年8月，基于一项单臂临床研究，美国FDA批准了伊布替尼（ibrutinib）用于治疗一次或多次治疗失败后的cGVHD成年患者，成为美国FDA批准的治疗这一疾病的首款疗法！

慢性移植物抗宿主病（Chronic Graft Versus Host Disease, cGVHD）是同种异体干细胞移植的严重并发症之一，严重危及患者生命。伊布替尼作为一种BTK抑制剂，通常每天服用一次。既往研究显示，伊布替尼可以在一线以上全身治疗失败的成人cGVHD患者中产生持续疗效。本研究对伊布替尼在cGVHD患者中的研究数据进行了更新。

本研究中，所有入组患者之前均接受过1-3次cGVHD治疗，入组患者均患有活动性cGVHD，并且红斑皮疹覆盖> 25％的体表面积或国家卫生研究院（NIH）评分> 4。患者每日接受伊布替尼（420 mg）治疗，直至cGVHD进展、潜在恶性肿瘤复发或不可耐受的毒性出现。主要研究终点是根据2005年NIH标准规定的cGVHD反应。次要终点包括持续反应率、Lee cGVHD症状量表评分变化、皮质类固醇剂量的变化和安全性。

研究中共有42例患者参与了评估，中位随访时间为25.6个月，29例患者（69％）显示出总体反应 （完全缓解，13例 [31％]; 部分缓解，16例 [38％]）。在29例应答者中，在≥20、≥32和≥44周时，分别有20例（69％）、18例（62％）和16例（55％）患者产生持续的治疗反应。在26例≥2个受累器官患者中，19例（73％）患者均显示出≥2个器官的反应; 在10例≥3个受累器官的患者中，6例（60％）患者显示出≥3个器官的反应。在18例基线硬化症患者中，11例（61％）患者对治疗产生反应（完全缓解，39％; 部分缓解，22％）。在第52周时，26例患者（62％）的类固醇剂量降至<0.15 mg/kg/d，8例患者停用类固醇治疗。在连续就诊≥2次的12例患者（29％）中，Lee cGVHD症状量表评分的降低（≥7分）显示出治疗反应的临床获益。在第12个月时，29例应答者中共有16例（55％）发生Lee cGVHD症状的改善，而在13例无应答的患者中，仅有1例（8％）发生Lee cGVHD症状改善。

≥3级不良事件（AEs）包括肺炎（n= 6），乏力（n= 5）和腹泻（n= 4）。 6例（14％）患有肺炎，1例患者因既往接受过多线治疗且为活动性GVHD而发生死亡。总体而言，≥3级AE的发生率从第1年的71％降至第2年的25％（n= 12）。这就表明，随着治疗的持续，伊布替尼治疗的不良反应发生率逐渐降低。治疗中断的主要原因包括AE（n= 15）和cGVHD疾病进展（n= 5）; 4例患者在cGVHD治疗后停用伊布替尼。

综上所述，中位随访超过2年，伊布替尼对1次以上治疗方案失败的cGVHD患者产生持久的反应。本研究报道的1年伊布替尼治疗结果改善为完全缓解率 （21％-31％），≥32周持续缓解率（48％-62％）以及连续就诊≥2次患者Lee cGVHD症状量表评分改善（24％-29％）。

对于既往接受过治疗的高风险cGVHD患者，研究中所观察到的治疗获益进一步支持了FDA批准伊布替尼治疗既往至少接受过一种全身治疗的cGVHD患者这一决策，也进一步奠定了全球首个BTK口服抑制剂伊布替尼在血液肿瘤靶向治疗领域的“标兵”地位，我们期待它能给患者带来更多的治疗希翼！