Abstract 8506：Pembrolizumab治疗晚期小细胞肺癌(SCLC)的II期研究： KEYNOTE-158  

背景：抗-PD-1免疫治疗药物Pembrolizumab已被证实其在多种肿瘤(包括 MSI-H肿瘤)中具有一定的临床疗效。Ib期、多队列KEYNOTE-028研究证实 Pembrolizumab用于PD-L1阳性的晚期SCLC患者具有良好的耐受性和抗肿瘤 活性。KEYNOTE-158是一项II期、篮子式研究，纳入10种类型的微卫星不 稳定性-高（MSI-H）的肿瘤，旨在评估Pembrolizumab在治疗晚期实体肿瘤 (包括SCLC)中的疗效。在 2018 年 ASCO 年会上公布了 KEYNOTE-158 临床II期试验一组的队列中期数据，该试验结果证明抗 PD- 1 药物 KEYTRUDA®（Pembrolizumab）作为单一疗法治疗小细胞肺癌（SCLC）的 抗癌潜力。 

方法：该研究纳入107例无论生物标记物状态如何的SCLC患者，每三周接 受一次 200 mg 固定剂量的 Keytruda 单药治疗。主要研究终点为总体缓解 率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS），总生存期（OS），缓解 持续时间（DOR）和安全性。 

结果：SCLC患者的ORR为18.7%（95% CI，11.8-27.4），完全缓解率（CRR） 为 3%，部分缓解率（PRR）为 16%。目前尚未达到中位DOR（范围：2.1 至 18.7 个月），73%患者的DOR为12 个月或更长。中位 PFS 为 2.0 个月（95% CI，1.9-2.1），6 个月和 12 个月 PFS 分别为 23.7% 和 16.8%。中位 OS 为 8.7 个月（95% CI，5.6-12.0），其中 6 个月和 12 个月的 OS 率分别 为 57.5% 和 40.2%。 

基于PD-L1状态的探索性分析显示：肿瘤高表达PD-L1 42例患者，该疗法的 ORR为35.7%（95% CI，21.6-52.0），CRR为5%，PRR为31%。此外，中位 PFS分别为2.1个月（95% CI，2.0-8.1），6个月和 12 个月 PFS 分别为 38.9% 和 28.5%。中位 OS 为 14.9 个月（95% CI，5.6-NR），其中6个月和12个 月OS率分别为 66.0% 和 53.1%。 

在肿瘤不表达PD-L1（n = 50）的患者中，ORR为6％（95％CI，1.3-16.5）， 完全缓解率为2％，部分缓解率为4％。中位PFS为1.9个月（95％CI，1.6-2.0）， 6个月和12个月的PFS率分别为14.3％和8.2％。中位OS为5.9个月（95％CI， 3.3-10.1），6个月和12个月的OS率分别为48.3％和30.7％。在其他预先指定 的亚组分析中，ORR在临床相关亚组中基本一致，包括接受过两次或更多 次治疗的患者（n = 61），其中ORR为23％（95％CI，13.2-35.5）。 

安全性与之前报道的肺癌KEYTRUDA单药治疗研究结果一致。10％或更多 患者发生的治疗相关不良事件（TRAE）为疲劳（14％），瘙痒（12％）， 甲状腺功能减退（12％），食欲减退（10％）和恶心（10％）。13例患者 出现3-4级TRAEs；由于TRAE（肺炎和脑病）导致两例死亡。一些患者报 告了免疫介导的不良事件和输注反应。甲状腺功能减退症是最常报告的免 疫介导的不良事件，其次是甲亢和严重的皮肤反应。 

结论：接受Pembrolizumab治疗的晚期SCLC患者的ORR为19%。在PD-L1阳 性患者中抗肿瘤获益更高(ORR：36%)。上述发现与既往报告的Ib期 KEYNOTE-028研究(旨在评估Pembrolizumab用于既往接受过治疗的广泛期 PD-L1阳性肿瘤)SCLC队列结果一致。临床试验信息：NCT02628067。 

点评： 

KEYNOTE-158是一项涵盖多种肿瘤的Ⅱ期篮子式（Basket）研究，该研究 报道了免疫单药用于复发性小细胞肺癌队列的分析结果。Pembrolizumab在 总人群中的客观缓解率（ORR）为18.7%，PD-L1阳性组更有优势，ORR为 35.7%，与 KEYNOTE-028多队列Ib期研究结果一致。在有治疗反应的患者 中，反应持续时间也较长（73%患者的反应时间超过1年）。PD-L1阳性组 的总生存（OS）为14.9个月。安全性与其他肿瘤的Pembrolizumab单药治疗 的数据一致。表明Pembrolizumab有可能成为PD-L1阳性SCLC后线治疗的选 择。Keytruda 在这项研究中，对全体的 SCLC 患者，展示出了令人信服的 ORR。 

1. 探索新的小细胞肺癌治疗手段的迫切性 小细胞肺癌 （small cell lung cancer，SCLC） 是肺癌中侵袭性强，生长速度 快，早期易远处转移的神经内分泌肿瘤，约占肺癌患者10%~15%^［1-2］， 与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移， 患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。 虽然一 线化疗对80%SCLC患者有效，但终将出现疾病进展，二线治疗后暂 无指南推荐的标准治疗药物。免疫治疗是依靠肿瘤患者自身免疫系统清除 肿瘤细 胞，给SCLC患者带来了希望。 

2. 免疫治疗在SCLC中的发展历程 最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗 体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。该药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细 胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是 抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧 洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显 示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发时间。但是， 令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III期临床研究结果，并没有支持II 期研究的结论^［3］。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联 合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。 

尽管Ipilimumab在治疗小细胞肺癌上并未显示出优势，但免疫治疗专家并没 有放弃对这一未知领域的探索。2016年在Lancet Oncology上发表了另一类免 疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + 

Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现 Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小 细胞肺癌患者的生存时间^［4］。双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者 的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此， 被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或 Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年， ASCO年会公布了免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据显示，双药 联合可使23%的SCLC患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使 是Nivolumab单药，也可使11%的肿瘤缩小，14%的患者达到2年存活率。除 此以外，PD-1抗体的另一个药物Pembrolizumab（帕母单抗，K药）也针对 小细胞肺癌的治疗开展了众多临床试验。一项KEYNOTE-028的临床研究结 果显示，Pembrolizumab对于PD-L1表达阳性（＞1%）的标准治疗失败的小 细胞肺癌患者，肿瘤缩小概率为33.3%，1年生存率为37.7%^［5-6］。目前， KEYNOTE-158报道了相似的结果。 

3. 免疫联合化疗是否可以改善SCLC患者的预后？ 免疫联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的III期IMpower133研究近期 发布了第一次中期分析结果，与单独化疗相比，atezolizumab联合化疗（卡 铂/依托泊苷）可改善广泛期小细胞肺癌的OS和PFS。评估Pembrolizumab 联合标准化疗(依托泊甙/铂类)治疗新诊断的广泛期SCLC患者的3期 KEYNOTE研究(NCT03066778)正在进行中。而正在进行的针对复发耐药 SCLC的另 一项随机、开放的Ⅱ期研究，其意义在于研究帕姆 单抗可否延 长拓扑替康作为标准二线方案治疗的 PFS，若结果为肯定，则SCLC患者增 加了二线治疗药物的选择。 

4. 目前哪些免疫治疗SCLC研究值得期待？ 目前，在现有基础上的进一步临床实验已经开展，结果令人期待。比如， 一项头对头比较纳武单抗和化疗 （拓扑替康 或氨柔比星） 的随机、开放、 Ⅲ期临床研究 （CheckMate331） ，共招幕局部或晚期一线接受以铂类为 基 础化疗方案进展的SCLC患者568名，此研究结果对于SCLC未 来选择二 线治疗方案将会有一定的影响。而一项随 机、开放、Ⅱ期临床研究 （STIMUL） 比较传统放化疗治疗后序贯纳武单抗+依匹单抗与单用放化 疗治疗局限期SCLC患者有效性及毒性反应的差异，计划于2019年10月结束 数据采集。此研究结果可能对于 SCLC提高5年生存率带来新希望。目前广

泛期SCLC 患者在一线含铂双药联合化疗结束后，稳定期除了选择中药作 为维持性治疗外，目前尚无标准治疗方案可供选择。一项随机多中心、双 盲的Ⅲ期临床试验（Checkmate-451）正在对晚期SCLC一线以铂类药物为基 础治疗后的患者进行研究，比较应用纳武单抗，纳武单抗+依匹单抗以及安 慰剂作为维持性治疗时3组的OS与PFS差异。进而解决SCLC维持性治疗方案 选择问题。所有这些，都将使已有的小细胞肺癌治疗理念产生重大改变。 

5. 既然双药联合比Nivolumab单药有效，为什么还要研究Nivolumab单药的 临床数据呢？ 

因为Nivolumab + Ipilimumab具有更高的副作用发生率，并不适用于临床遇 到的所有患者。同时，双药联合方案的治疗费用很高，在临床实际工作中， 很可能有很多患者仅适于Nivolumab单药治疗。所以，这些Nivolumab单药 的临床数据同样是十分珍贵的。 

从以上的叙述不难看出，小细胞肺癌的免疫治疗，目前仍处于研究的初级 阶段。从已有的临床试验结果可以看出，PD-1抑制剂单药或者与CTLA-1抑 制剂联合使用治疗小细胞肺癌已经体现出一定优势，但是免疫检查点抑制 剂与其他肿瘤治疗方法相结合，治疗小细胞肺癌的疗效究竟如何，目前还 没有确切的结论。小细胞肺癌免疫治疗的研究正逐步由单药到联合，由后 线向一线或维持治疗不断推进。在目前缺少有效治疗措施的情况下，免疫、 免疫联合化疗是能够让晚期小细胞肺癌患者获益的治疗策略。相信随着临 床经验的不断积累，临床试验数据的不断丰富，免疫治疗必然会在不久的 将来在小细胞肺癌治疗中起到越来越重要的作用。 

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