急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，其特征在于血液和骨髓中恶性髓系祖细胞的扩增。继发性AML（sAML）约占所有AML的1/4，并且随着年龄增长发病率也逐渐增加。sAML与较差的预后有关，且独立于年龄、不良/复杂的细胞遗传学和多药耐药表型等因素。对于大于40岁的AML患者，“7+3”方案（7天阿糖胞苷+3天蒽环类药物）是标准的诱导缓解方案，但是该方案在老年sAML患者中相对于年轻患者及老年原发性AML患者效果不佳，与较低的缓解率、较高的早期死亡率和复发率相关。早期诱导中添加其他药物或强化缓解后的治疗均未改善其临床预后。

CPX-351是一种阿糖胞苷和柔红霉素双重药物脂质体制剂，在动物模型中，CPX-351相对于同比例的游离药物表现出优异的抗白血病活性。在一项II期随机临床研究中，CPX-351相对于传统的“7+3”方案对老年AML患者具有更高的缓解率，且在sAML患者亚组中，总体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）得到明显改善。在以上结果的基础上，本研究进行了一项随机III期临床研究以比较CPX-351相对于传统“7+3”方案的有效性和安全性。

该项开放性III期随机临床试验纳入了309例年龄60～75岁、新诊断为高风险的sAML患者，按照1：1的比例，随机予以CPX-351或传统的“7+3”方案诱导方案治疗。随后，按照年龄和AML亚型对患者进一步分层。患者接受最多两个疗程的诱导化疗以达到完全缓解（CR）或伴不完全中性粒细胞或血小板恢复的CR（CRi），随后进行两个疗程的巩固化疗。首次CPX-351诱导化疗以100单位/m²（100mg/m²阿糖胞苷和44mg/m²柔红霉素）分别在第1、3和5天持续输注90min。第14天评估骨髓，对未达到缓解患者，进行第二次CPX-351诱导化疗，以相同剂量分别在第1天和第3天进行输注。对已达到CR/CRi的患者，诱导后化疗为最多两个疗程的CPX-351，方案为65单位/m²（65mg/m²阿糖胞苷和29mg/m²柔红霉素）分别于第1天和第3天输注。对照组“7+3”方案则为阿糖胞苷100mg/m² d1-7，柔红霉素60 mg/m² d1-3，第二次诱导疗程和缓解后巩固疗程则为阿糖胞苷100 mg/m² d1-5及柔红霉素60 mg/m² d1-2。

该研究的主要终点为总生存（OS），次要终点为缓解率（CR，CR + CRi）、缓解期和EFS。 另外完全缓解患者评估6个月和1年累积复发发生率，事件包括CR + CRi后复发、死亡以及行造血干细胞移植（HCT）。

所有患者的中位随访时间为20.7个月，CPX-351方案相对于传统的“7+3”方案可显著改善中位OS（9.56 vs 5.95个月；HR，0.69；95% CI，0.52 to 0.90；单侧P = 0.003；图1A），总缓解率也显著升高（47.7% vs 33.3%；双侧P =0.016）。在年龄亚组和AML亚型中可同样观察到此效果。与“7+3”方案相比，CPX-351方案可显著延长中位EFS（(2.53 vs 1.31个月；HR，0.74； 95% CI，0.58 to 0.96；双侧P = 0.021；图1B）。

图1  CPX-351方案与传统“7+3”方案中位总生存（OS）和无事件生存（EFS）比较

不良事件类型、患者比例以及事件严重程度在两种治疗方案中相当（图2），最常见的3～5级不良事件为粒缺伴发热（68.0％vs 70.9％）、肺炎（19.6％ vs 14.6％）和低氧血症（13.1％vs 15.2％）。虽然两组中不良事件发生率具有可比性，但CPX-351组具有更长的中位治疗时间。应用不良事件的病人-年发生率标准化后，CPX-5方案和“7+3”方案的中位不良事件病人-年发生率分别为75.68%和87.22%。

CPX-351方案组106（69.3％）例患者死亡，“7+3”方案组为128（84.8％）例，两组患者的死因相似。CPX-351组和“7+3”方案组的早期30天死亡率分别为5.9％和10.6％（双侧P =0.149），60天死亡率分别为13.7％和21.2％（双侧 P = 0.097）。

图2  两种方案最常见不良反应事件统计

在新诊断的高风险老年sAML患者中，CPX-351方案相对于传统的“7+3”方案可显著改善OS、EFS及缓解率，但是不良事件无明显差异。根据此研究结果，美国食品和药物管理局已批准CPX-351用于治疗成人新诊断的继发性AML或伴有病态造血的AML。