过去40年，北美和欧洲食管腺癌的发生率显著增加。尽管目前是食管腺癌的发生率可能达到了瓶颈，但在夏威夷地区，仍观察到每年8%的发生率增长。目前，全球每年食管癌发病例数>52000例，5年生存率<10%。食管癌发病率上升可能与高收入地区，尤其是欧洲地区日渐增加的胃-食管返流有关。

胃-食管返流是Barrett’s食管的主要危险因素之一，在西方国家成人的发病比例为2%，在经历食管炎-化生-不典型增生后，可进一步发展为腺癌。通过筛查Barrett’s食管以发现早期肿瘤，仅可以一定程度上改善食管腺癌的预后。如何预防其发展为食管腺癌才是关键。

目前，Barrett’s食管的早期检测仍仅限于研究领域，然而，目前观察到有前景的内科药物预防策略。质子泵抑制剂（PPI）可以有效减少胃酸返流，这是导致Barrett’s食管的主要驱动因素之一。在发展为Barrett’s食管后，PPI可以下调COX-2表达，有可能预防癌症发生。来自低质量的观察性研究提示，接受PPI治疗的Barrett’s食管患者，可以降低癌症发生率。2014年的荟萃分析显示，强效抑制胃酸可以降低食管腺癌发生率。埃索美拉唑是目前美国最常用的PPI，可以治愈食管炎且不会促进Barrett’s食管克隆表达。观察性的研究提示，阿司匹林可以降低食管腺癌的发病风险，但目前各个研究的结果不一。尽管Barrett’s食管是食管腺癌的危险因素之一，但仅少部分Barrett’s食管患者死于食管腺癌，多数患者死于心血管疾病或胸部感染。采用相应的预防性策略有望改善总生存率。

目前尚无随机研究评估了PPI或阿司匹林可以改善Barrett’s食管患者的预后，包括预防癌症发生。本研究直至评估阿司匹林与埃索美拉唑的安全性以及其是否可以降低全因死亡率，食管腺癌和高级别不典型增生的发生率。

AspECT是一项III期、随机、析因设计的研究。研究入组了英国和加拿大>=1cm的Barrett’s食管患者，患者在基线时未合并高级别不典型增生或食管腺癌。为了实现盲法分配，所有入组的患者均由中心统计室进行分配。研究采用2X2析因设计，双盲1:1:1:1分配至4个研究组：高剂量（40mg，bid）或低剂量（20mg，qd）质子泵抑制剂（PPI）单药，或分别联合低剂量阿司匹林300mg/天（加拿大采用330mg/天）。主要研究终点为复合终点，至任意原因死亡或出现食管腺癌或高级别不典型增生的时间，采用加速失败时间模型，校正了一些潜在隐私，如年龄，巴雷特食管的长度和肠上皮化生。

2015年3月10日至2017年3月1日，研究共招募了2557例Barrett’s食管患者，中位随访8.9年（IQR：8.2-9.8），随访时长为20095人年。705例患者分配接受低剂量PPI无阿司匹林治疗；704例分配接受高剂量PPI无阿司匹林治疗；571例分配接受低剂量PPI和阿司匹林治疗，577例分配接受高剂量PPI和阿司匹林，研究入组流程图见下图1.

图1. 研究入组流程图

达到复合终点的事件数为313。入组患者的基线特征总结见下表1. 在最初的内镜检查中共发现2266例（89%）患者有肠上皮化生，其余为胃上皮化生，单中后续的内镜检查中均发展为肠上皮化生。

表1. 入组患者的基线特征

PPI和阿司匹林之间未观察到显著交互作用，因此研究单独比较了PPI和阿司匹林。在PPI的主要分析中，高剂量PPI治疗显著优于低剂量PPI(p = 0.037, N = 2535，时间风险比(TR) 1.27, 95% CI = 1.01-1.58)，图2A。此外，高剂量PPI还可以显著延长至终点事件时间，提示高剂量PPI可以延缓死亡，癌症和高级别不典型增生。如果接受低剂量PPI，预计到达负荷终点事件的时间为8年，那么接受高剂量PPI到达终点事件的事件可延长至10.2年。在阿司匹林的主要分析中，阿司匹林显示出获益的趋势，但没有统计学意义(p = 0.068, N = 2280, TR = 1.24, 95% CI = 0.98 – 1.57)，见图2B。在亚组分析中，当未联合使用NSAIDs时，在复合终点比较上阿司匹林显著优于非阿司匹林组（TR=1.29, 95% CI 1.01-1.66, p=0.043）。PPI和阿司匹林联合使用可能有累加效应。相比于低剂量PPI未联合阿司匹林，高剂量PPI联合阿司匹林显示出最强的疗效(TR = 1.59, 95% CI = 1.14 to 2.23, p = 0.007)，见下图3。研究者同时比较了高剂量PPI联合阿司匹林对比单纯高剂量PPI，TR为1.38（95%CI 0.98-1.94，P=0.068）。

图2. 无事件生存

表2显示了次要研究终点的分析，高剂量PPI相比低剂量PPI降低全因病死率。对于高级别不典型增生，阿司匹林对比非阿司匹林，TR为1.51（95%CI：1.00-2.29；P=0.053）。

表2. 次要研究终点分析

安全性分析：研究详细记录患者的副作用（记录了99.9%的数据），共718例患者报道了1132个严重不良事件，其中61例患者的65个SAE与治疗相关。3-5级的不良事件发生总结见下表3. 仅28例（1%）患者的SAE与治疗相关。

表3. 严重不良事件和严重副反应

本研究是目前为止在Barrt’s食管患者中进行的最大样本量的随机对照预防性研究。上述研究结果显示，高剂量PPI对比低剂量PPI，8年的生存率绝对差异只有3%（90% vs 87%）；接受阿司匹林和未接受阿司匹林对比，8年的生存率绝对差异也只有3%（90% vs 87%）。基于这一研究结果可以看出高剂量PPI可能会降低至高级别不典型增生、腺癌或死亡的发生率；阿司匹林可能会降低主要事件发生率，但没有显著统计学差异。此外，PPI可以降低全因死亡率（P=0.039）。但问题是，这一研究结果尚未能改变临床实践，还需要更多的探索，我们需要考虑长期高剂量PPI使用的副作用，哪一类患者可能从中获益？全因死亡率的数据有一定吸引力，但对临床实践有何意义还需更多思考。