AZD9291是三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对既往EGFR TKI治疗失败的EGFR T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有抗肿瘤活性。然而，不可避免的会产生对AZD9291的获得性耐药。此研究中，我们回顾性分析了晚期NSCLC患者对AZD9291获得性耐药的机制。

2017年1月~2017年10月，总共293例AZD9291耐药的晚期肺腺癌患者入组。首选组织活检进行突变分析，ctDNA检测为替代选择。[WC1] 所有样本都使用基于下一代测序技术（NGS）的ER-Seq方法进行分析，从而能够同时评估至少59个基因（59~1021）的单核苷酸变异体、基因插入/缺失、重排和体细胞拷贝数改变。

耐药时，出现了3个分子亚型：66例（22.5%）患者原始EGFR敏感突变和T790M突变消失；130例（44.4%）患者尽管检测到潜在的EGFR敏感突变但未检测到T790M突变；97例患者（33.1%）仍存在EGFR敏感突变和T790M突变。所有3个亚型中，分别有11/66例（16.7%）、56/130例（43.1%）和62/97例（63.9%）检测到已知的耐药机制。最常见的已知耐药机制为EGFR C797S（60例），而27例为EGFR L792H/V、G796S、L718Q/V、G719A、E709K。37例PI3K-AKT-mTOR信号通路激活突变、16例MET扩增、14例ERBB2激活突变/扩增、9例ALK/ROS1/RET融合、8例BRAF激活突变，5例KRAS。此外，24例患者具有Rb1功能缺失突变，31例患者观察到多种耐药机制。

AZD9291治疗后，患者自身和患者间的耐药机制存在高频率的异质性。综合性NGS分析可促进对耐药机制的进一步探索。