目前，大部分儿童ALL患者可以治愈，完全缓解（CR）率超过90%，无事件生存（EFS）率超过80%。但成人费城染色体(Ph)-ALL患者预后较差，截止2010年，成人Ph-ALL患者长期生存率仍未超过40%。Hd-MTX在儿童ALL中的疗效已被多项Ⅲ期研究证实，目前已作为大部分儿童ALL治疗方案中的标准成分。在儿童方案介入成人ALL治疗后，成人ALL的生存得到很大提高。Hd-MTX可能是此方案中提高成人ALL疗效的关键药物，但尚未经严格证实。 

ALL202-O研究的治疗过程包括诱导、巩固和维持治疗。诱导治疗有5种药物：长春新碱、泼尼松、左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、柔红霉素、环磷酰胺。诱导治疗后，若患者达到CR，则接受5个疗程的巩固治疗（C1-C5）；若患者未达到CR，则接受C1治疗，若之后仍未达CR，则诱导失败，治疗终止。患者在接受C1治疗后被随机分配至Hd-MTX组和中等剂量(Id)-MTX组。从C1开始，患者共接受8次鞘内注射，来预防中枢神经系统白血病。

对于伴t(4;11)的患者，第一次CR（CR1）期间，若有合适供者，可进行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。

该研究的主要目的是评估DFS率，次要目的是评估Hd-MTX治疗的毒性、CR率和OS率。采用因素分层Log-rank检验比较两组DFS 和OS率、Cox’s比例风险模型作多因素分析。Stata SE 11.2软件进行数据分析。 

自2002年8月至2011年1月，该研究共纳入来自98家医院的360例患者，17例患者因各种原因被排除，最终入组343例。患者中位年龄为43岁，男性152例，女性191例。343例患者均为Ph-ALL。根据修订版MRC UKALLXII/ECOG E2993ALL细胞遗传学标准，患者分为极高危组、高危组、中危组和标危组。

在诱导和C1治疗期间，111例患者因不良反应、诱导失败、死亡、复发等原因退出研究，3例患者在MTX治疗之前复发。因此，最终Hd-MTX组有117例患者，Id-MTX组有115例患者。

在Hd-MTX组，患者血清MTX浓度明显高于Id-MTX组，并且发生药物减量、延迟用药以及停药的患者比例也明显更高。

在C2治疗期间，两组患者发生4级骨髓抑制、3级及以上肝肾功能障碍等不良反应的比例无显著差异。

中位随访时间分别为7.5年和7.8年。Hd-MTX组的5年DFS率显著高于Id-MTX组（58 vs 32%, p=0.0218,图1a），但5年OS率在两组之间无统计学差异（64 vs 48%, p=0.2381, 图1b）。另外，对急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）、白细胞（WBC）≥50000/μl、高危和极高危核型的ALL、年龄大于40岁的患者等亚组进行DFS分析发现，除了高危和极高危核型的ALL ，Hd-MTX治疗在其他亚组中均显示出明显优势（见图2a-d）。

图1  Hd-MTX和Id-MTX组患者DFS率和OS率的比较

图2 Hd-MTX和Id-MTX在不同亚组患者中DFS率的比较

诱导治疗期间，共294例（86%）患者达到CR。在这些CR的患者中，7例在缓解期死亡，106例接受SCT，27例因其他原因退出该研究，96例复发。58例患者最终完成了此次试验。对于所有CR患者，中位随访时间分别为7.8年和7.7年，5年DFS率和OS率分别为41%和46%。

在Hd-MTX组，单因素分析发现，年龄大于40岁、WBC>50000/μL以及极高危核型是DFS的不良影响因素。多因素分析发现，第二次诱导达到CR、WBC≥50000/μL、极高危核型以及年龄大于40岁是DFS的不良影响因素。

而对于Id-MTX组的患者，除了多因素分析发现年龄大于40岁未对DFS造成显著影响，其余结论同Hd-MTX组。

另外，研究人员分析了MTX药物动力学、MTX注射48h后患者的血药浓度与DFS和严重不良反应发生率之间的关系。结果发现，较高的血药浓度未对DFS和严重不良反应发生率（血肌酐水平除外）造成显著影响。

根据以上分析结果，研究人员将诊断时WBC≥50000/μL、极高危核型、第二次诱导达到CR的患者归为高危组（HR），其余患者归为标危组(SR)。SR又进一步分为SR年龄>40岁组和SR年龄≤40岁组。数据显示，SR年龄>40岁组、SR年龄≤40岁组和HR组的5年DFS分别为52%、71%、27%，差异有统计学意义（P<0.0001）。

JALSG ALL202-O(ALL202-O)是一项前瞻性随机Ⅲ期试验，首次证实了Hd-MTX在成人ALL患者治疗中的有效性及关键作用。

然而，该研究未能在高危和极高危核型成人ALL患者中观察到Hd-MTX的优势，结果可能受样本量的限制，因此仍需进一步研究。

Hd-MTX和Id-MTX组间OS率无显著性差异，而Hd-MTX组的DFS率显著优于Id-MTX组。导致这一结果的部分原因是，Id-MTX组患者复发后有较高的生存率，而Hd-MTX组复发后更容易对化疗产生耐药，故Hd-MTX患者复发后生存率低于Id-MTX组患者。

综上，该研究证实了Hd-MTX对成人Ph-ALL患者的有效性及安全性，为临床使用含Hd-MTX方案治疗成人ALL提供了有力的理论依据。