近年来高危黑色素瘤患者的有效辅助治疗已经开展了一些研究，包括Ipilimumab（抗CTLA4抗体）, 帕博利珠单抗和Nivolumab（两种PD-1）, 以及BRAF和MEK联合抑制治疗有BRAF突变的患者。已有研究发现无论PD-L1表达水平和BRAF突变状态如何，帕博利珠单抗与晚期黑素瘤中的无进展生存和总体生存均优于Ipilimumab。欧洲癌症研究与治疗组织EORTC 18071试验为Ipilimumab与安慰剂相对比，其将试验人群限于IIIA期高复发风险黑色素瘤，EORTC 1325（KEYNOTE-054）试验纳入类似的III期黑色素瘤高风险患者人群。

入组的患者18岁及以上，组织学证实伴有局部淋巴结转移，IIIA期黑色素瘤患者（N1a期黑色素瘤患者至少有1个最大直径>1mm微转移灶），或无转移的IIIB 或IIIC 期患者，按照AJCC 7版标准。患者在入组治疗前13周内进行手术治疗，且进行了全部区域淋巴结清扫术。将来自黑色素瘤阳性淋巴结样本送至中心病理评估PD-L1表达，采用临床试验免疫组织化学测定法22C3抗体检测患者手术组织PD-L1表达情况，并且针对专门针对黑色素瘤开发0至5的评分进行评分（具有较高分数的反映更高水平的PD-L1表达），2分或以上（细胞染色阳性比例大于1%），则认为是PD-L1阳性。

采用中央交互式语音系统进行最小化随机，随机分层因素包括分期（IIIA、IIIB、1-3个阳性淋巴结的IIIC、或具有4个或以上阳性淋巴结的IIIC）和地区（17个地区，每个由1-3个国家形成）。采用盲法，只有当地药剂师知道分组情况，临床研究人员，患者以及收集或分析数据的人员并不知晓。随机比例1:1分配患者，每3周静脉注射200毫克的帕博利珠单抗或安慰剂，共注射18次，直到疾病复发或出现了不可耐受的不良反应，若不到18次也会停止药物治疗。

主要研究终点是意向性分析人群和PD-L1阳性患者亚组的无复发生存率，也就是从随机分组到首次复发或任何原因导致的死亡的时间。次要终点包括无远处转移生存率，总体生存率，安全性指标和生活质量指标。

从2015年8月到2016年11月，来自23个国家123个中心共计1019名患者参与研究。514名患者被分配到帕博利珠单抗组，505名被分配到安慰剂组。 患者的基线特征在两组中相似。使用帕博利珠单抗的509例患者中，70例（13.8％）由于不良事件而停药，其中66名患者（13.0％）研究者认为与药物有关。在接受安慰剂治疗的502名患者中，11名（2.2％）由于不良事件而停药，其中8名患者（1.6％）被认为与安慰剂有关。帕博利珠单抗组有109名患者（21.4％）因疾病复发而终止治疗，而安慰剂组为179名患者（35.7％）。 帕博利珠单抗组282名患者（55.4％）和安慰剂组294名患者（58.6％）完成了1年的治疗期。总体中位随访时间为15.1个月，帕博利珠单抗组为14.7个月，安慰剂组为15.4个月。

表 1 入组患者基线人口学和临床特征

图 1 患者入组、随机、随访流程图

在意向性治疗人群中，帕博利珠单抗组无复发生存率显著高于安慰剂组。帕博利珠单抗组的1年无复发生存率是75.4%（95％CI，71.3至78.9），而安慰剂组的1年无复发生存率是61%（95％CI，56.5至65.1）。帕博利珠单抗组的无复发生存期也显著长于安慰剂组（HR = 0.57; 98.4％CI为0.43至0.74; P <0.001）。18个月的无复发生存率在帕博利珠单抗组是71.4%（95％CI，66.8至75.4），而在安慰剂对照组为53.5%（95％CI，47.9至58.2）。在远处转移风险上，帕博利珠单抗组有78例患者（15.2%）的患者发生了远处转移，在安慰剂组有138例（27.3%），第一次复发的远处转移18个月累计发生率分别为16.7％和29.7％（HR = 0.53,99％CI = 0.37-0.76）。

在PD-L1表达阴性的患者中，帕博利珠单抗组的12个月无复发生存率是72.2%（95％CI，67.6-76.2），而在安慰剂治疗组是52.2%，两组治疗的无复发生存率曲线显示PD-L1表达状态如何，使用帕博利珠单抗都可以降低手术后黑色素瘤患者的复发风险。

图 2 无复发生存RFS生存曲线

图 3 无复发生存RFS亚组分析森林图

帕博利珠单抗组396例患者（77.8％）和安慰剂组332例患者（66.1％）发生与试验相关的不良事件，帕博利珠单抗组190例（37.3％）和安慰剂组45例（9.0％）发生任何级别的免疫相关不良事件。帕博利珠单抗组的内分泌失调发生率高于安慰剂组（23.4％和5.0％），最常见的内分泌疾病是甲状腺功能减退症（14.3％和2.8％）和甲状腺功能亢进症（10.2％和1.2％），除1例3级甲亢外，其他均为1级或2级。3级或4级免疫相关不良事件发生率也较低（7.1％和0.6％），3级或4级免疫相关不良事件包括结肠炎（2.0％和0.2％），垂体机能减退或垂体机能减退（0.6％和0％）以及1型糖尿病（1.0％和0％）。

这些数据充分表明，对晚期高危且可手术切除的黑色素瘤患者，使用帕博利珠单抗作为辅助治疗手段，可以显著获益。本研究是帕博利珠单抗在辅助治疗中的第一批数据，结果显示帕博利珠单抗具有显著预防术后黑色素瘤复发的能力，并且安全性良好，标志着治疗术后III期黑色素瘤的重要进展。