Luminal乳腺癌虽然在临床上可再分为A、B二型，但实际上其异质性远不仅如此，对临床治疗决定起着不同程度的影响作用，这些异质性主要表现在以下三个方面。首先患者本身异质性，包括年龄、绝经状态、个人偏好、遗传学和药物基因组学等方面的差别，尤其是后者可能影响药物代谢，从而使药物产生不同的疗效和毒性；其次是疾病的临床异质性，包括是否存在内脏转移以及是否存在内脏危象；最后也是最重要的，即肿瘤生物学的异质性，目前已发现且有相应可用靶向治疗药物的乳腺癌常见突变包括：MLL3突变与过度甲基化，HDAC抑制剂；ESR1突变，芳香化酶抑制剂（AI）之外的内分泌治疗；8p11-12扩增和FGFR1扩增，FGFR抑制剂；PI3K/AKT/mTOR途径突变，PI3K抑制剂；TP53突变和获得性MDM2突变，MDM2抑制剂；11q13扩增、CCND1扩增、CDK4扩增、CDKN1B,2A,2B缺失、RB1突变，CDK4/6抑制剂。Luminal A 型最常见突变包括PIK3CA （45%）、MAP3K1（13%）、GATA3（13%）、TP53（12%）和CDH1（9%），luminal B 型最常见突变包括TP53（29%）、PIK3CA（ 29%）、GATA3（13%）和TTN（12%）。

内分泌治疗对Luminal乳腺癌的重要性不言而喻，即便是进展期乳腺癌（ABC）只要不存在内脏危象，患者仍可从内分泌治疗中长期获益，这一点为世界公认。然而时至今日，激素受体表达是唯一有较高级别证据确认的能够预测他莫昔芬（TAM）和AI疗效的标志，目前无标志物用于区别哪些患者更适合Tam还是AIs，亦无标志物用于鉴别哪些患者更适合氟维司群治疗，当然更无从谈到在内分泌治疗基础上联合靶向治疗（CDK4/6抑制剂, mTOR抑制剂）可使哪些患者更多获益。目前仍在研究的、可能具有一定预测药物疗效作用的标志物是ESR1突变，该突变在Luminal乳腺癌发生率约为1%，但肿瘤转移时高达19%，目前认为ESR1突变发生主要与早期AI治疗相关，ESR1突变预示对AI治疗耐药。其他基因突变如PIK3CA、CCND１、p16与FGFR等均未显示明确的预测药物疗效、筛选患者的作用。

CDK4/6抑制剂的问世为luminal ABC的全身治疗凭添更大助力，进一步改善了患者生存。PALOMA-2和PALOMA-3研究的STEPP分析显示，不论患者无治疗间隔（TFI）和无病间隔（DFI）长度，不论是否存在内脏转移，不论是luminal A还是B，哌柏西利联合内分泌治疗，患者均有生存获益且获益程度相似。尽管CDK4/6抑制剂的强大治疗作用，但仍有一部分患者原发或继发耐药，有关其耐药机制研究很多，大部分耐药原因并不清楚,最常见的获得性耐药是RB1突变,发生率约为10%。

疾病的临床表现同样可能影响治疗，其中最重要的是内脏危象，发生率10%～15%。第4版“ESO–ESMO进展期乳腺癌国际共识指南”中内脏危象的定义是，严重的器官功能受损，主要通过症状、体征、实验室检查以及疾病快速进展进行判定，内脏危象不仅是内脏转移，而且提示重要脏器功能受损需要更快速有效的治疗，一旦疾病进展其他治疗再无可能进行，即将更新的第5版指南中还加入了“即将到来的内脏危象”这一概念。因此对于内脏危象患者不适合起效相对缓慢的内分泌治疗。另有FALCON研究显示，氟维司群一线治疗新诊断激素受体阳性ABC的PFS获益优于阿那曲唑，但在内脏转移患者中二者治疗疗效并无差异，造成这一结果的原因并不明确，需要进一步分析与研究。

很多激素受体阳性ABC的临床研究都没有纳入绝经前患者，但“ESO–ESMO进展期乳腺癌国际共识指南”仍推荐激素受体阳性ABC患者应当进行充分的卵巢功能抑制或消融治疗（OFS/OFA），然后按照绝经后患者进行内分泌治疗±靶向治疗。未来新药研究时应当同时纳入绝经前和绝经后患者。目前已上市的三个CDK4/6抑制剂都有关于绝经前和围绝经期患者的研究结果，MONALEESA-7研究显示，ribociclib + TAM/AI + 戈舍瑞林可降低疾病进展风险45%，延长PFS 10个月；MONARCH-2研究同样显示，abemaciclib + 氟维司群治疗绝经前和围绝经期患者的PFS仍未达到，而单药氟维司群治疗患者的PFS为10.5个月；哌柏西利+氟维司群治疗同样可以改善绝经前和围绝经期患者的PFS，与绝经后患者获益一致。因此无论是绝经前还是绝经后患者均可获益于内分泌治疗和靶向治疗。

通常，对于luminal ABC，如果存在内脏危象或内分泌治疗耐药证据，此类患者优选化疗；如果没有内脏危象、没有内分泌治疗耐药证据，应优选内分泌治疗，不是内脏危象的内脏转移并不是内分泌治疗的禁忌。但在内分泌治疗中存在一个巨大的挑战，即如何尽早发现疾病快速进展的患者，以便尽早化疗。

一线内分泌治疗的选择需参考辅助内分泌治疗药物和治疗持续时间以及辅助内分泌治疗停药时间，AIs、TAM和氟维司群都可作为一线治疗选择。

无论是初治还是既往曾有内分泌治疗暴露史，在AI基础上联合CDK4/6抑制剂都能进一步改善PFS达10个月，而且毒性可接受，所以AI联合 CDK4/6抑制剂是优选的一线治疗方案之一，但如果辅助AI治疗结束不足12个月，这类患者均未被纳入相关研究，因此可能并不适合这种联合治疗。目前存在的问题是，所有CDK4/6抑制剂的研究中只有PFS结果，缺少OS结果，根据ESMO-MCBS（临床获益量表），需要进行治疗毒性和生活质量（QoL）的校正，得分越高获益越多，目前只有MONALEESA-7研究显示ribociclib可以改善QoL，所以目前只有ribociclib一线治疗绝经前患者的ESMO-MCBS为4，其余均为3。

既往接受过内分泌治疗的患者，在氟维司群基础上联合CDK4/6抑制剂，能改善PFS 6～7个月，同时亦能改善QoL，因此ESMO-MCBS为4，所以如果患者既往未曾暴露于CDK4/6抑制剂，则氟维司群联合CDK4/6抑制剂是优选的一线治疗方案之一。同理CDK4/6抑制剂用于二线治疗时也可根据ESMO-MCBS评分评价每种治疗的获益程度，哌柏西利二线治疗的ESMO-MCBS为4，ribociclib+氟维司群和abemaciclib二线治疗的ESMO-MCBS均为3。

其他可考虑用于一线治疗的药物还包括，对于既往暴露于内分泌治疗的部分患者，根据BOLERO-4研究结果，AI联合依维莫司也是一种合理的选择，因其可明显改善PFS，即便无OS获益的证据。是否采用AI联合依维莫司治疗需综合考虑该治疗的毒性、无OS获益、治疗费用以及药物可及性等多种因素。除AI联合依维莫司外，Tam和氟维司群也可联合依维莫司治疗。此外SOLAR-1研究显示，PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群治疗AI治疗进展的患者，可改善PFS 4.3个月，因此alpelisib有望成为一线治疗的另一选择，但需要更多研究结果证实，至少目前研究中纳入的患者只有不足7%接受过CDK4/6抑制剂的治疗。

总体而言，以内分泌治疗为基础的最佳治疗顺序仍不清楚，需要根据既往药物暴露史、肿瘤负荷、患者偏好、治疗费用和药物可及性等因素进行综合考量。目前可作为一线治疗的选择包括AI、TAM、氟维司群、AI联合CDK4/6抑制剂、氟维司群联合CDK4/6抑制剂、AI/TAM/氟维司群联合依维莫司。目前尚不清楚不同内分泌治疗联合靶向治疗之间进行比较以及与化疗进行比较的结果，相关研究正在进行中，如Young-PEARL研究。

本文简要介绍了Luminal ABC的一线治疗选择原则及相关证据，下图概括性显示了Luminal ABC一线治疗选择的主要原则与流程。

下图则着重显示了如何根据肿瘤临床表现的异质性决定一线治疗。

Luminal ABC治疗众多，选择众多，尽管已有大量研究数据可供借鉴，但仍有诸多问题有待解决：①缺少标志物鉴别哪些患者只需单独内分泌治疗即可；②缺少内分泌治疗+mTOR抑制剂与内分泌治疗+CDK4/6抑制剂头对头的比较研究；③何时以及如何将不同种类药物联合应用最为恰当；④无化疗的联合治疗与化疗的比较；⑤新药的耐药机制的探索；⑥现有临床研究的设计需要更多的考量。