任斗

副主任医师、副教授

湖南省第二人民医院肿瘤科副主任医师
湖南中医药大学副教授
中国抗癌协会理事
湖南省抗癌协会理事

59岁男性，因“左侧胸痛3月、意识不清3小时”就诊于急诊科。查：Hb91g/l、血钙3.93mmol/l、Scr 247umol/l、LDH 450 mmol/l，头部CT提示颅骨多发性骨质破坏，疑诊“MM”，进一步收住院治疗。行血清蛋白电泳示：IgG、IgM降低，IgA 56.6g/l升高，M蛋白：IgA型42g/l, k/λ=0.02，β2微球蛋白13.5mg/l,白蛋白 34g/l。PET-CT（-）提示没有其他髓外病变。外周血浆细胞（-），骨髓穿刺及活检示：骨髓增生明显活跃,浆细胞：70%。骨髓流式呈λ轻链限制性表达。FISH检查提示：13号染色体单体(45/ 50 cells) , del(17p) (17/50 cells), and t(4;14) (41/50 cells). 

患者有贫血、肾功能损害、多发性骨质破坏、血钙升高、胸痛，CRAB症状齐备，骨髓中克隆性浆细胞的比例70%。所以，按照《2017年中国MM的诊治指南》，MM的诊断是明确的；免疫电泳分型为IgA 型。MM

在诊断明确后，接下来的工作就是分期和危险因素分层，那么该如何进行分期和分层呢？参照下表：

IMWG关于MM的ISS分期和R-ISS分期标准（表1）

注：高危遗传学异常：FISH 检测出17p-或t(4;14)或t(14;16),标危即未出现此类异常。

回到该病例，患者血清LDH高于正常范围，β₂微球蛋白≥5.5mg/L，白蛋白<35g/l，加上FISH有del(17p)和t(4;14)，所以依据R-ISS分期标准为R-ISS III期。

IMWG的危险分层（表2）

而且，随着研究的不断深入，目前认为除了R-ISS分期系统中涉及的细胞遗传学异常以外，Iq21扩增和t（14;20）也是高危的指标；从临床上看，外周血浆细胞的比例≥5%和髓外浆细胞侵犯都是划分高危的参考指标。

2015年，PalummboA发表在JCO上的一项研究表明，通过中位随访46个时间，依据R-ISS分期系统，I期患者的5年生存率是82%，II期是62%，而III期只有40%；5年无进展生存（PFS）率在I期是55%，II期是36%，III期仅是24%，I期和III期几乎是一倍的差别。从生存时间上来看，I期在当时没有达到中位生存时间，而II期的中位生存期有83个月，III期预后则更差了，差不多只有I期患者的一半（43个月）。更有研究表明，在R-ISS III期的基础上伴有TP53等位基因失活和1q21扩增的所谓“double hit” MM预后更差，中位OS不到2年。因此，同样是MM，由于肿瘤异质性的客观存在，运用结合了既能反应肿瘤负荷的临床指标以及细胞遗传性指标的分期系统，就能将患者很好的区分开来，对于判断预后、指导治疗意义非常大。

众所周知，治疗MM的基本药物骨架包括以下几类：1.蛋白酶体抑制剂，以硼替佐米、伊莎佐米、卡非佐米为代表；2.免疫调节剂：以来那度胺，沙利度胺为代表；3.糖皮质激素：强的松或者是地塞米松；4.化疗药物，如环磷酰胺、阿霉素，马利兰、顺铂等。5.新近药物如国内上市的CD38单抗达妥利尤单抗等。研究表明，对于身体条件适合的患者，三药方案要优于两药。MM的药物研发进展很多，新药辈出。不断发表的大型临床研究推动着临床指南的修订，变革着临床实践，也反应了MM的治疗现状。那么，在新药辈出的时代，面对一个初治高危MM患者，我们该如何治疗呢？或者换句话说，能够通过治疗克服前述的预后不良因素吗？

首先可以肯定的是，无论是适合移植患者还是不适合移植患者，目前还没有一个标准的方案。Jonathan L. Kaufman在其研究中所运用VRD（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）方案，近10年取得了100%的客观有效率，而且在随后的SWOG S0777研究中得到了验证，该项研究证明了VRD对比RD的疗效。结果发现，在NDDM患者中，无论是PFS、总生存（OS）、非常好的部分缓解（VGPR）等各方面，VRD方案都有优势。值得注意的是，该项研究还证明，只要是微小残留病变（MRD）阴性，无论是诱导缓解后达到还是移植后达到;无论是高危还是标危，其预后都要比MRD阳性的预后好。因此，尽可能的提高诱导缓解的深度和持续MRD的时间，是MM的治疗目标之一。

VRD疗效如此卓越，还有没有改善的空间呢？他们尝试用KRD(即卡非佐米、来那度胺、地塞米松)方案，以提高患者MRD阴性率，特别是对于高危MM患者。而这也在Gay主导的FORTE研究中得到了证实。该项III期临床研究中，比较了KRD加上移植对比KCD（卡非佐米、环磷酰胺、地塞米松）加上移植的效果。结果表明，4个周期时两组的VGPR率（73% VS 57%）；移植及巩固治疗后VGPR率是89% VS 76%；MRD阴性率分别是58%和42%，而在单独持续使用KRD 12周期的患者中，VGPR率是89%，MRD阴性率达到54%。从纳入的患者来看，1/3的患者至少有有一种高危细胞遗传学异常。R-ISS分期为III期的高危患者无论是使用KRD加上移植，还是单用KRD方案都较KCD方案改善了预后。基于此项研究结果，因此Jonathan L. Kaufman团队对于高危患者，推荐使用KRD方案。值得注意是，发表在JCO
上关于这个研究（FORTE）的更新数据表明，在高危NDDM患者中，KRD诱导、序贯自体移植及KRD维持，对比单纯KRD12个周期，VGPR率和MRD阴性率相似，评估PFS的随访时间没有达到，而12个月时持续MRD阴性率是90%和72%，提示高危患者最佳治疗应该是含KRD的诱导治疗加上自体干细胞移植。

总之，MM是一个高度异质性肿瘤，生存时间差别较大，在倡导精准治疗的今天，将诊断后的患者进行分期及危险因素分层，进行个体化治疗是十分必要的，既有助于提高患者的疗效和耐受性，也有助于减少药物的不良反应。

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