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中国first in class新药研发,路在何方?

临床科研

2021-02-05   来源 : 网络    百度浏览

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当前,我国生物医药产业已进入新的黄金发展时期,各项利好政策持续引导产业发展、刺激资本投入、加速人才汇聚,为中国药企创新发展提供了肥沃的土壤。除了政策、资本与人才,技术也越发成为生物医药产业的“压舱石”。


但是万众关切的PD-1单抗继续跳水,不断刷新各方对创新药的价格认知。O药和K药未曾入围,想来与MNC维护全球价格体系有关。只是如今这个价格,倘若拿来与数年前业内的预期展望比较,落差之大,无疑令人唏嘘。很多人都在问: 中国创新药,路在何方?


据不完全统计,从1999至2018年,FDA总共批准620个新药。其中,FIC新药仅为194个,占比约三成。不过细分来看,以2008年为分界点,后十年的年均FIC新药数量占比35.2%,远高于26.1%;从绝对值对比,前十年年均获批的FIC新药为6.8个,而后十年这一数量上升到12.7个。这些都透露出,尽管关于何谓FIC仍有分歧,但这一市场正在日益变得活跃起来。

 

这一方面得益于新靶点、新技术的开发和应用。无论是细胞疗法、RNA疗法,还是CRISPR基因编辑、KRAS抑制剂、PROTAC与AI技术,这些基础科研逐渐掀起新一轮变革浪潮,进而开拓出以往无法涉足的领域。

 

临床角度出发,中国已经逐步建立起开发新靶点,以及新的联合治疗的优势。目前,国内拥有大量优质且尚未被利用充分利用的病人资源,为FIC药物的临床研究提供了坚实的基础。

 

此外,国家层面的政策变化,尤其是仿制药一致性评价、“4+7”带量采购、国家医保谈判目录等一系列工具策略的创新,也正显著提升着创新药的开发比重。


研发阶段领先的Claudin 18.2项目

研发阶段领先的Claudin

来源:医药魔方NextPharma数据库


转化研究:中国创新药研发的最短板


药物的靶点机制认可度不高,归根结底是相关研究水平的不足。那么中国生物医药的科研水平就那么弱吗?这或许得分开来看。


创新药研发通常可以划分为三块:基础科研,转化研究和临床研究。基础科研通过在各类型细胞、动物模型开展相关研究,探索全新的信号通路、遗传基因等分子机制层面的发现。临床研究则是在人体开展相关试验,验证治疗方式的安全性和效果。


与通常公众的理解不同,基础研究和临床研究之间往往上存在较大的间隔,而桥接两者的,是转化研究。


一方面,基础科研从模型发现的新机制,是否与人体相同,这些往往需要通过一些更接近人体的稀缺模型(如原代细胞、组织样本、人源化小鼠等)进一步证实,并按照工业界标准开展重复验证、剂量探索等工作,对相关发现是否可靠,和疾病是否相关等方面进行验证。另一方面,临床研究的某些偶然发现,如特殊药物组合的有效性、特定人群的敏感性等,是否能找出明确分子层面机制,并基于相关发现研发干预手段,也都需要回归到转化医学领域进行更详尽的研究。


基础科研方面,近十余年中国已取得长足进步。2005年中国大陆发表的CNS文章为4篇,2018年则已过百篇,2020年甚至达到150余篇(包括新冠CNS论文近50篇)。在不少细分领域,中国科学家,尤其是70后和80后年龄段的年轻科学家,已经开始崭露头角,世界级领先的基础研究成果频频涌现,未来值得期待。


临床研究方面,中国的顶级成果相对没有基础研究频繁。但是鉴于中国大陆庞大的患者群体,以及一批临床顶级PI强大的资源调动能力,中国临床研究有诸多明显优势(如入组速度),在全球范围内同样是重要的存在。


相较而言,中国的转化研究明显偏弱,这背后的原因包括基础和临床的长年割裂、行业观念和认可度的不足、领导者和执行团队的欠缺等诸多历史因素,虽然近年来也开始有所改善,但仍然距离国际领先水平有较大差距。


缺失转化研究的first in class:根不固而求木之长


缺失转化研究的创新药是什么状态?来自布朗大学的Attila A. Seyhan教授在2019年曾发表一篇综述,提出基础科研和临床研究存在the valley of death的概念,存在包括研究成果的可重复性、临床相关性等诸多问题,而这些都需要通过转化研究来解决。



the valley of death



再来看看国内的某些转化研究做得不够深入,甚至缺失的first in class,经常遭遇的情形大概包括:

  • 号称针对某适应症全球首创新机制,但靶点一直无法明确;

  • 对相关机制开展了若干探索性研究,但证据分散且不充分, 或者孤证不立;

  • 药效实验结果模棱两可,似是而非,其他机构或者CRO均难以重复;

  • 重要实验数据可信度不足,同行/客户/监管机构认可度不高;

  • 药代毒理剂量、给药频次探索不充分,临床方案设计遭遇困难;

  • 临床前/临床试验出现异常数据无法解释,不知如何干预、改善。


不要说first in class,转化研究的缺失,甚至连fast follow都未必能做好。国内新靶点追随者们,许多情况下往往是看到某靶点在欧美出现积极的临床结果,便一头扎进去,经常却是知其然不知其所以然----毕竟公开发表的专利和相关信息是有限的。


原研企业究竟做了哪些药效模型研究,做了哪些剂型、剂量探索,适应症为什么选A不选B,入组人群标准为什么这么划线,统统两眼一抹黑。这样往下推进,用教员的话说,是“闭塞眼睛捉麻雀”,“瞎子摸鱼”,运气好了摸出个把同样适应症的积极临床数据,运气不好就抓瞎了。更有甚者,就这样的研发状态,某些海归依然仗着自己的外资履历,每天在各个微信群里对各家项目指点江山,对自己某些槽点满满的项目倒是双标呵护,也真可谓是“山间竹笋,嘴尖皮厚腹中空”。


再想想往年国内企业做仿制药,抄着公开发表专利做工艺,甚至添加杂质,殊不知原研药厂的某些专利,就是在有意误导仿制药企,结果国内企业抄着抄着就踩坑里了。是不是感觉,又是熟悉的味道?


由此可见,如果没有补上转化研究的短板,不把按照工业界的标准和要求,把相关创新机制研究夯实、做深、做透,那些盲目推进的first in class也只能是“源不深而望流之远,根不固而求木之长”,最终不可能在临床实践中探索出积极的结果,更不可能获得临床医生和国内外同行的真正认可。


结语:

早期研究之于创新药研发,远不止“找靶点”这么简单。遗憾的是,多年来,fast follow的战略选择,带来了国内创新药企业速度优先的思维定式。对于创新药的机制相关研究,或笼统谓之就是“找新靶点,不是公司的活儿”,或固执谓之“跟着国外大公司后面走就足够了”,更有甚者偏见谓之“科研院校的研究,不可能靠谱”。另一方面,国内学术界的不少研究,也确实存在首创论文,一味求新求奇,对新发现实验结论是否可靠,能可重复,对应用相关研究的后期开发可能性,统统不管不顾。



然而本质上,药物研发需要回归到一个更为基本的问题,那就是商业利益与社会效益的平衡。更为确切地说,只有满足了患者需求的开发方向,才能最终使整个创新路径跑通。
 
部分专家认为,与其纠结于是不是FIC新药,不如采取Fast Follow或Best In Class等更易成功的方式,迅速填补市场空白。实际上,现有靶点药物的新特点、新适应症的发现,尚可以为中国患者问题的解决提供独特机会,并且效率更高。正所谓,无论“抓到老鼠的猫就是好猫”,我们更应以终点问题对FIC模式进行权衡,而非仅仅看作是起跑线。
 
随着健康需求的与日俱增,不可否认的是,迈出FIC新药这一步,成为国内药企越来越紧迫的诉求。2014年《自然新药发现》杂志的统计数字表明,第四个上市的同类药物,只有FIC产品约10%的市场价值。最后,新靶点与新治疗方式,始终是创新不可或缺的尝试,能为社会创造更多价值,更早攻克一个又一个疾病难题。


中国FIC新药既“该做”,也得“敢做”,还要“会做”。创新领袖表示,本土新药研发企业已经逐步具备与国际药企齐肩的能力,这种自信力将有助于我们攀向更高峰。


参考文献:

[1] Seyhan, A.A. Lost in translation: the valley of death across preclinicaland clinical divide – identification of problems and overcoming obstacles. transl med commun 4, 18 (2019).




科研资讯(站内): 新药研发到上市需要多长时间 新药研发的过程 新药研发成功率 新药研发成本 新药研发的特征 新冠肺炎的中医药防治及新药研发 吉利德肝硬化新药研发 海王生物的新药研发 联环药业新药研发

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