当前，我国生物医药产业已进入新的黄金发展时期，各项利好政策持续引导产业发展、刺激资本投入、加速人才汇聚，为中国药企创新发展提供了肥沃的土壤。除了政策、资本与人才，技术也越发成为生物医药产业的“压舱石”。

但是万众关切的PD-1单抗继续跳水，不断刷新各方对创新药的价格认知。O药和K药未曾入围，想来与MNC维护全球价格体系有关。只是如今这个价格，倘若拿来与数年前业内的预期展望比较，落差之大，无疑令人唏嘘。很多人都在问: 中国创新药，路在何方？

据不完全统计，从1999至2018年，FDA总共批准620个新药。其中，FIC新药仅为194个，占比约三成。不过细分来看，以2008年为分界点，后十年的年均FIC新药数量占比35.2%，远高于26.1%；从绝对值对比，前十年年均获批的FIC新药为6.8个，而后十年这一数量上升到12.7个。这些都透露出，尽管关于何谓FIC仍有分歧，但这一市场正在日益变得活跃起来。

这一方面得益于新靶点、新技术的开发和应用。无论是细胞疗法、RNA疗法，还是CRISPR基因编辑、KRAS抑制剂、PROTAC与AI技术，这些基础科研逐渐掀起新一轮变革浪潮，进而开拓出以往无法涉足的领域。

以临床角度出发，中国已经逐步建立起开发新靶点，以及新的联合治疗的优势。目前，国内拥有大量优质且尚未被利用充分利用的病人资源，为FIC药物的临床研究提供了坚实的基础。

此外，国家层面的政策变化，尤其是仿制药一致性评价、“4+7”带量采购、国家医保谈判目录等一系列工具策略的创新，也正显著提升着创新药的开发比重。

研发阶段领先的Claudin 18.2项目

来源：医药魔方NextPharma数据库

转化研究：中国创新药研发的最短板

药物的靶点机制认可度不高，归根结底是相关研究水平的不足。那么中国生物医药的科研水平就那么弱吗？这或许得分开来看。

创新药研发通常可以划分为三块：基础科研，转化研究和临床研究。基础科研通过在各类型细胞、动物模型开展相关研究，探索全新的信号通路、遗传基因等分子机制层面的发现。临床研究则是在人体开展相关试验，验证治疗方式的安全性和效果。

与通常公众的理解不同，基础研究和临床研究之间往往上存在较大的间隔，而桥接两者的，是转化研究。

一方面，基础科研从模型发现的新机制，是否与人体相同，这些往往需要通过一些更接近人体的稀缺模型（如原代细胞、组织样本、人源化小鼠等）进一步证实，并按照工业界标准开展重复验证、剂量探索等工作，对相关发现是否可靠，和疾病是否相关等方面进行验证。另一方面，临床研究的某些偶然发现，如特殊药物组合的有效性、特定人群的敏感性等，是否能找出明确分子层面机制，并基于相关发现研发干预手段，也都需要回归到转化医学领域进行更详尽的研究。

基础科研方面，近十余年中国已取得长足进步。2005年中国大陆发表的CNS文章为4篇，2018年则已过百篇，2020年甚至达到150余篇（包括新冠CNS论文近50篇）。在不少细分领域，中国科学家，尤其是70后和80后年龄段的年轻科学家，已经开始崭露头角，世界级领先的基础研究成果频频涌现，未来值得期待。

临床研究方面，中国的顶级成果相对没有基础研究频繁。但是鉴于中国大陆庞大的患者群体，以及一批临床顶级PI强大的资源调动能力，中国临床研究有诸多明显优势（如入组速度），在全球范围内同样是重要的存在。

相较而言，中国的转化研究明显偏弱，这背后的原因包括基础和临床的长年割裂、行业观念和认可度的不足、领导者和执行团队的欠缺等诸多历史因素，虽然近年来也开始有所改善，但仍然距离国际领先水平有较大差距。

缺失转化研究的first in class：根不固而求木之长

缺失转化研究的创新药是什么状态？来自布朗大学的Attila A. Seyhan教授在2019年曾发表一篇综述，提出基础科研和临床研究存在the valley of death的概念，存在包括研究成果的可重复性、临床相关性等诸多问题，而这些都需要通过转化研究来解决。

再来看看国内的某些转化研究做得不够深入，甚至缺失的first in class，经常遭遇的情形大概包括：

• 号称针对某适应症全球首创新机制，但靶点一直无法明确；

• 对相关机制开展了若干探索性研究，但证据分散且不充分, 或者孤证不立；

• 药效实验结果模棱两可，似是而非，其他机构或者CRO均难以重复；

• 重要实验数据可信度不足，同行/客户/监管机构认可度不高；

• 药代毒理剂量、给药频次探索不充分，临床方案设计遭遇困难；

• 临床前/临床试验出现异常数据无法解释，不知如何干预、改善。

不要说first in class，转化研究的缺失，甚至连fast follow都未必能做好。国内新靶点追随者们，许多情况下往往是看到某靶点在欧美出现积极的临床结果，便一头扎进去，经常却是知其然不知其所以然----毕竟公开发表的专利和相关信息是有限的。

原研企业究竟做了哪些药效模型研究，做了哪些剂型、剂量探索，适应症为什么选A不选B，入组人群标准为什么这么划线，统统两眼一抹黑。这样往下推进，用教员的话说，是“闭塞眼睛捉麻雀”，“瞎子摸鱼”，运气好了摸出个把同样适应症的积极临床数据，运气不好就抓瞎了。更有甚者，就这样的研发状态，某些海归依然仗着自己的外资履历，每天在各个微信群里对各家项目指点江山，对自己某些槽点满满的项目倒是双标呵护，也真可谓是“山间竹笋，嘴尖皮厚腹中空”。

再想想往年国内企业做仿制药，抄着公开发表专利做工艺，甚至添加杂质，殊不知原研药厂的某些专利，就是在有意误导仿制药企，结果国内企业抄着抄着就踩坑里了。是不是感觉，又是熟悉的味道？

由此可见，如果没有补上转化研究的短板，不把按照工业界的标准和要求，把相关创新机制研究夯实、做深、做透，那些盲目推进的first in class也只能是“源不深而望流之远，根不固而求木之长”，最终不可能在临床实践中探索出积极的结果，更不可能获得临床医生和国内外同行的真正认可。

结语：

早期研究之于创新药研发，远不止“找靶点”这么简单。遗憾的是，多年来，fast follow的战略选择，带来了国内创新药企业速度优先的思维定式。对于创新药的机制相关研究，或笼统谓之就是“找新靶点，不是公司的活儿”，或固执谓之“跟着国外大公司后面走就足够了”，更有甚者偏见谓之“科研院校的研究，不可能靠谱”。另一方面，国内学术界的不少研究，也确实存在首创论文，一味求新求奇，对新发现实验结论是否可靠，能可重复，对应用相关研究的后期开发可能性，统统不管不顾。

中国FIC新药既“该做”，也得“敢做”，还要“会做”。创新领袖表示，本土新药研发企业已经逐步具备与国际药企齐肩的能力，这种自信力将有助于我们攀向更高峰。

参考文献：

[1] Seyhan, A.A. Lost in translation: the valley of death across preclinicaland clinical divide – identification of problems and overcoming obstacles. transl med commun 4, 18 (2019).

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