抗体是由两条相同的重链和轻链通过链间二硫键链接而成的Y型结构，该结构也被称为单体，一个Y型单体包含了Fab段和Fc段，其中Fab段是与抗原表位结合的区域，Fc段则可以结合不同细胞上的FcγR（Fc段受体）。

所有的抗体都是由1个或多个Y型结构的单体组成。

人体中存在着5种常见类型的抗体，分别是IgG，IgM，IgA，IgE和IgD，它们通过各自不同的能力保护着我们免受外来抗原的侵袭。

在FDA批准的22款抗肿瘤抗体药物中，所有的药物都选择了IgG类型。根据铰链区的长度，链间二硫键的数量以及Fc段引起的生物学功能的不同，IgG又可分为4种亚类，分别为IgG1，IgG2，IgG3和IgG4。

其中IgG1的Fc段与FcγR的结合能力最强，IgG2和IgG4的结合活性最弱，由此使得前者拥有了Fc段介导的ADCC能力，而后两者此能力很弱。对于IgG3因其铰链较长且多态性较高，使其增加了不稳定和免疫原性的风险，很少被考虑用作抗肿瘤抗体的药物

近期在Jounal of Hematology&Oncology（IF 7.44）上的一篇综述中“How to select IgG subclasses in developing anti-tumor therapeutic antibodies”基于不同IgG亚类的作用机制，详细介绍了对于单靶点抗体药物，双特异性抗体（BsAbs）药物以及抗体偶联类药物（ADC）在抗肿瘤治疗中IgG亚类的选择策略。

注：ADCC&ADCP，即抗体依赖细胞介导的细胞毒作用&抗体依赖细胞介导的吞噬作用：指特异性抗体与靶细胞膜上的对应抗原结合后，其Fc段可与NK细胞和巨噬细胞表面相应的Fc受体（FcγRs）结合，增强NK细胞和巨噬细胞对靶细胞的杀伤和吞噬作用。

CDC，即补体依赖的细胞毒作用：指特异性抗体（通常为IgG1-3）识别和结合靶细胞表面的抗原后激活补体经典途径，通过补体级联反应形成攻膜复合物（MAC），使该靶细胞迅速裂解。

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单靶点抗体IgG亚类的选择

单靶点抗体，顾名思义即是针对唯一靶点进行结合的抗体药物。尽管对于该类药物的IgG亚类没有严格的选择标准，但应将靶点的细胞分布以及发挥的生物学功能充分的考虑进去。

因此从FDA批准的抗肿瘤抗体药物中，我们也可以看到对于靶点位于肿瘤细胞的抗体药物，绝大多数都选择了IgG1类型（如：西妥昔单抗，曲妥珠单抗，PD-L1：Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab），这类药物可以在行使阻断肿瘤生长信号（EGFR），抑制血管的生成（VEGFR）和激活免疫细胞（PD-L1）等功能的同时，通过ADCC/CDC作用杀伤消除肿瘤细胞，从而进一步增强抗肿瘤效应。

首先我们先来看下针对免疫检查点IgG类型选择的策略。对于该类靶点的抗肿瘤药物其原理是通过阻止免疫检查点与其配体结合，解除免疫抑制作用进而增强机体抗肿瘤活性。由于免疫检查点所表达的免疫细胞类型的不同，通常选择的IgG类型也是不相同的。

（a）当免疫检查点表达在抗肿瘤的效应细胞上时，如我们所熟悉的PD-1蛋白表达于CTL（杀伤性T细胞）上，此时针对PD-1蛋白的抗体类型，我们应首选IgG4类型。

这是因为IgG4不具有ADCC/CDC作用，不能对靶细胞（CTL）产生杀伤和吞噬作用，从而保留下了免疫效应细胞（CTL）行使抗肿瘤作用。这也说明了为什么大多数靶点为PD-1类型的抗体药物（如K药、O药和特瑞普利单抗等）都选择了IgG4亚类。

（b）当免疫检查点表达在促进肿瘤生长或是免疫抑制性的细胞上时，我们应首选IgG1类型。

原因正好与IgG4相反，IgG1可以通过ADCC/CDC作用清除肿瘤免疫微环境中的免疫抑制性细胞，让更多激活的免疫效应细胞进入肿瘤微环境中来提高机体的抗肿瘤作用。例如我们所熟知的依匹单抗（Ipilimumab）便是选择了IgG1类型来清除CTLA-4表达的Treg细胞。

接下来我们再看看针对免疫激动剂IgG类型选择的策略。顾名思义，免疫激动剂是一类提高机体免疫系统抗肿瘤作用的抗体药物。主要是通过抗体与免疫刺激型受体结合而实现。与阻断免疫检查点受体的抗体不同，免疫激动剂类抗体需要与FcγRs（Fc受体）高度交联才能提高抗肿瘤活性。这使得在选择IgG类型时变得更加复杂，需要考虑更多的因素。

大多数免疫刺激型受体属于肿瘤坏死因子超家族（TNFR；如4-1BB，CD40，OX40，CD27，GITR），研究表明在针对该类靶点选择IgG时，需要充分考虑IgG与FcγIIB类型受体的结合，该结合对于抗肿瘤活性是必须的。

抗体铰链区的稳定性也是一个重要的影响因素。由于该类靶点通常表达于免疫细胞，因此针对这一类靶点的IgG选择还要充分平衡安全性。综上，对于免疫激动剂IgG的选择，尤其是对于TNFR靶点，除了对表位的筛选外，还应对IgG进行工程改造，增强其对FcγRIIB受体的亲和力，稳定抗体的铰链区，同时平衡抗体自身的免疫毒性。

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双特异性抗体（BsAb）IgG亚类的选择

由于单靶点抗体在一些治疗上的限制，近年来双靶点特性抗体成为了研究热点。对于任何一种药物，行使的功能越多，需要考虑的因素也就越多。因此对于BsAb开发的靶点药物以及IgG类型的选择就变得更为复杂，需考虑以下几点：

（1）靶点的生物协同作用；

（2）靶点的细胞分布；

（3）Fc段介导的生物学功能（ADCC/CDC）。

针对这一类靶点，我们在选择IgG的策略上与单靶点位于肿瘤细胞上的策略完全相同，IgG1毫无疑问的成为首选。这主要是因为IgG1在行使阻断肿瘤生长信号（EGFR），抑制血管的生成（VEGFR）和激活免疫细胞（PD-L1）等功能的同时可以通过Fc段介导的ADCC/CDC作用进一步杀死消灭肿瘤细胞。

当双靶点（PD-1&TIM-3，PD-1&NKG2A，PD-1&SIRPα）均位于效应性免疫细胞上（如CTL细胞，NK细胞，M1型巨噬细胞）时，我们要完全杜绝Fc段介导的ADCC/CDC功能，此时IgG2或IgG4便成为了首选类型，以避免效应型免疫细胞被杀死或吞噬。

当双靶点（CTLA-4&GITR，CTLA-4&CSF1R）均位于抑制性免疫细胞（如Treg，MDSC，M2型巨噬细胞）时，我们首选IgG1类型，此时可通过ADCC/CDC作用来清除免疫抑制性细胞，使得更多效应性免疫细胞进入肿瘤微环境中，促进肿瘤免疫微环境由抑制状态变为激活状态。

由以上可见，对于双靶点特异性抗肿瘤抗体，靶点的协同作用以及靶点的免疫细胞分布类型是非常重要的考虑因素。如果两个靶点是错配的，则无论选择哪种结构都是无法达到预期的临床疗效的。

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抗体偶联类药物（ADC）IgG亚类的选择

抗体偶联类药物（ADC）是通过一个化学链将具有细胞毒性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。

因此，对于ADC药物良好的抗肿瘤作用需要：

（1）单抗与肿瘤细胞上的靶点有效结合；

（2）通过受体介导的内吞作用将药物内化入细胞中；

（3）释放细胞毒性小分子有效的杀死靶细胞。

尽管，对于ADC类药物主要是通过细胞毒性小分子起到杀伤肿瘤细胞作用的，但是Fc段介导的生物学功能可能也会有一定的贡献。目前在FDA批准的6种ADC药物中，有两款药物选择了IgG4亚类，不具有ADCC/CDC功能，而其余的4种均选择了IgG1，具有ADCC/CDC功能。

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 结 语  

总之，在抗肿瘤抗体药物的IgG类型选择中，我们可以看到IgG的Fc段与其受体（FcγR）结合所产生的生物学功能（ADCC，CDC）与Fab段发挥的抗原识别功能具有同样非常重要的地位。

在设计抗肿瘤抗体药物时，应充分考虑靶点的生物学特性、对应的表达细胞、以及抗体药物最终的药效机制。

当靶细胞为肿瘤细胞或是抑制性免疫细胞（如Treg，MDSC，M2型巨噬细胞）时，我们通常需要Fc段介导的ADCC/CDC功能，以清除消灭这些细胞，此时IgG1类型为最佳首选。而当靶细胞为效应型免疫细胞时（如CTL，NK细胞，M1型巨噬细胞），我们需要避免Fc段介导的ADCC/CDC功能，此时应首选IgG2或是IgG4类型。