以CTLA-4和PD-1为靶点的免疫检查点抑制剂为晚期肿瘤治疗带来了革命性突破，相当比例的患者在接受免疫单药或联合方案治疗后出现长期病情稳定（SD），甚至完全缓解（CR）的情况，极大地改善了总生存，同时也观察到免疫疗法与传统治疗不同的特殊情况，例如“假性进展”、“超进展”（请参阅“免疫治疗假进展知多少？”，及“免疫抑制剂超进展知多少？”）、停药时间远超药品半衰期后病灶仍继续减小等情形，这也给临床研究者带来了新的思考：

停止免疫治疗的时机是什么？

肿瘤进展或耐药后是否立即更换方案？

CR后是否停止免疫治疗？

下文将对以上问题对目前的文献进行强势汇总，整理不易，看官珍惜！！！

在前期的临床试验和真实世界治疗中，根据研究设计或医学研究者的评估，部分患者在初次影像学疑似进展后被允许继续免疫治疗，其中包括一些可能的“假性进展”、延迟反应或真实进展患者，针对这些研究数据，有学者对黑色素瘤、肾细胞癌或肺癌等癌种做了一些回顾性的分析，以评估进展后继续治疗（treatment beyond progression ，TBP）的临床益处及潜在安全性。

表1：进展后继续免疫治疗的部分癌种研究一览表

表:2：Julia A Beaver等研究中包括的8个多中心

黑色素瘤抗PD-1抗体试验摘要

a：记录有进一步进展时，受试者必须停止治疗；b：来自RECIST v1·1；c：来自 IrRC

在以上纳入的8个多中心研究中，Checkmate066提供了一个难得的在一项随机、双盲、对照试验中观察TBP情况的机会。在该试验中RECIST PD患者可以继续接受指定的治疗，即抗PD-1抑制剂或化疗达卡巴嗪，两组患者在持续盲法下都有独特的TBP情况，而不仅仅只有免疫治疗TBP结果，这些分析对于疾病进展后继续治疗的相关监察终点和临床方案规范建议提供了非常重要的参考。

418例总人群中，250例出现RECIST定义的PD， 纳武单抗组59例接受TBP，达卡巴嗪组54例接受TBP。达卡巴嗪组非TBP的中位OS为9.6m（95％CI：6.9，11.8），其他组中位生存期在文章发表时尚未到达,但1年生存率可见。

纳武单抗vs 达卡巴嗪1年OS率在TBP及非TBP中分别为：61%vs53%和62%vs37%，整个TBP的死亡率百分比相似，纳武单抗vs达卡巴嗪为32％vs31％，在非TBP中化疗死亡率更高，为29％vs54％。

Checkmate066 TBP人群OS：纳武单抗与达卡巴嗪组相似

Checkmate066 非TBP人群OS：纳武单抗组优于达卡巴嗪

在以上展示的研究中，一部分患者在PD后继续接受免疫治疗的确会出现肿瘤缩小，但这类患者仅占TBP人群的11-19%（根据基线或RECIST PD不同参考时间点），大部分患者仍然进展，由于临床情况复杂，包括可能的“假进展”或耐药后局部联合治疗等患者，TBP人群更倾向于经过谨慎评估和选择的病人。同时，checkmate066 OS分析表明，纳武单抗和达卡巴嗪组中接受TBP的患者具有相似的结局，尽管事后生存分析受到进展时缺乏二次随机化的限制，也许并非是免疫治疗的长久获益。这些均需要在今后的前瞻性随机化临床试验中进一步被证实。

一些患者在临床研究中完成了1-2年的治疗后或CR后停药，后期的人群随访数据显示停药后依然有相当部分患者有持续响应，停药后复发的患者继续用原免疫治疗药物，依然有不同程度的临床获益。

表3在治疗完成或完全缓解后停止免疫治疗的患者的发生率和结局

checkmate153是其中唯一随机化前瞻性的研究，这些患者完成1年纳武单抗治疗无进展后，被随机分成2组：1组继续纳武单抗治疗直到进展，1组终止纳武单抗治疗，PFS的危险比为0.43，继续治疗组有改善的OS趋势，危险比为0.63，这表明在NSCLC中PD-1抑制剂治疗1年后中断免疫治疗为时过早。

最初在接受伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤的临床试验中观察到了”假性进展“。可能的解释包括持续的肿瘤生长直至发生有效的抗肿瘤免疫反应，以及短暂的免疫细胞浸润在肿瘤床中导致影像学见到的肿瘤负担增大，后者的假说已在肿瘤活检证实，其显示为急性炎症反应。因此，对这类患者不要轻易就过早放弃免疫治疗。

然而，通常报道的假进展率不超过10%，在大多数情况下，首次反应评估的影像学进展基本反映出真实情况。

表4在选定的II / III期临床试验中接受PD1 / PD-L1抑制剂的患者的假进展率

不同于“假进展”的病灶会增大后缩小，并可以从免疫治疗中获益的情况，“超进展”表现为病灶短时间内进展更快，预后不佳。但临床上“假性进展”及真实进展往往较难区分。

通常“假性进展”不伴有症状加重或体能状态下降，影像学多见体外病灶同时进展、较少出现新发病灶，而“超进展”多伴有临床症状的加重，单发或数个病灶同时进展、出现新发病灶等。若不及时鉴别，可能会耽误患者的治疗，影响预后。

表5各研究中关于超进展定义的标准

对于“超进展”现象，目前尚不确定其与免疫治疗相关或是肿瘤侵袭的自然进程，一些回顾性的研究发现这类患者肿瘤携带EGFR和MDM2 / 4变异频率较高，但仍存在争议。尽早发现到这种患者特征，采用挽救性化疗有助于改善OS生存期。

重启免疫治疗需要根据免疫治疗相关毒性进行评估，相关的临床获益和安全性，本公众号有专篇介绍。（请参阅“PD-1免疫不良反应后能否再用”）

由于免疫治疗的特殊性，区分“假性进展”和“真实进展”对临床工作者存在一定的挑战。应谨慎对待并考虑到以下患者：

①没有出现免疫治疗药物相关的严重毒性情况

②与疾病相关的症状有所改善（或在患有快速进行性疾病的情况中稳定下来）

③病灶寡进展等。

治疗达到PR或CR的患者，停药1年内大部分患者仍有持续反应，使用免疫治疗超过1年的患者生存获益会更大，但对于这类患者，围绕何时停药仍存在争议，因为尚存在部分CR后复发的患者。

制定标准的免疫治疗反应标准，寻找特异标志物或采用联合免疫治疗提高免疫应答等方向，仍是一个活跃的研究领域。有待更多前瞻性、随机化的研究开展来解决这些问题。

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