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肝转移患者能否选择免疫治疗？

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2021-10-19 来源 : VIP说

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多项临床随机对照试验（RCT）已经证实，使用PD-（L）1 抑制剂治疗可以显着改善各种晚期恶性肿瘤患者的总体生存率，长期的随访数据也显示了免疫治疗在不同癌种中的优越性。但并非所有患者都有最佳疗效，其中，肝转移被认为是晚期肿瘤的不良预后因素之一，有研究显示，免疫治疗对这类患者的反应不佳，然而，各项研究间的结论也并非一致，这似乎与免疫治疗不同药物间的组合相关。

1、随机对照试验中肝转移患者免疫治疗分析

一项发表于2020年4月的荟萃分析研究，纳入了8项多中心3期随机对照试验，综合分析显示，有LM（Liver metastasis，肝转移）的患者和没有LM的患者在PD-1或PD-L1抑制剂的疗效上并没有统计学上的显著差异；

在所有亚组分析中，无LM的患者可以从PD-1或PD-L1抑制剂中获益，对于LM患者，肾细胞癌后线PD-1治疗可以看到显著的疗效，而其他亚组，包括非小细胞肺癌（nsnsnsclc）、尿路上皮癌、PD-L1抑制剂和一线治疗，疗效似乎微不足道。

▼ 表1：8项随机对照试验的基本特点和主要结果

▼ 表2：各试验的临床病理特征

由于在异质性评估中未发现各研究之间的显著异质性（I2=0.0%，P=0.836），数据分析采用了固定效应模型。分析显示，与传统治疗对照组相比，使用PD-（L）1抑制剂的LM患者的死亡风险显著降低（合并HR为0.82 95%CI，0.71-0.93，P=0.003），在无LM的患者中， PD-（L）1抑制剂的疗效也很显著（HR 0.72 95%CI，0.66~0.79，P<0.001）（见图1）。

值得注意的是，分析显示有LM的患者和无LM的患者在OS优势方面并没有统计学差异（P=0.137）。

▼ 图1：两组接受干预治疗的LM患者和未接受LM患者的危险比和95% CI的森林图，两组之间的差异不显著（P =0 .137）

在亚组分析中，对于无LM的患者，使用PD-1或PD-L1抑制剂与对照组治疗相比，均能显著提高总体生存率。对于LM患者，免疫治疗对尿路上皮癌（HR：0.84 95％CI，0.68至1.04）和NSNSCLC（HR：1.02 95％CI，0.70至1.47）的疗效非常微弱。

但需要说明的是，对于上述两种疾病的亚组，只有两项试验可获得数据，NSNSCLC的亚组仅包括173例患者，因此亚组分析不足以否认PD-1或PD-L1抑制剂对NSNSCLC和尿路上皮癌的LM患者的疗效。

有趣的是，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂之间确实存在生物学差异，因为PD-1抑制剂可阻断PD-1受体与两个配体（PD-L1和PD-L2）之间的结合，从而具有更显着的抗肿瘤作用，同时，阻断PD-L2的结合也可以缓解癌细胞诱导的免疫抑制，而PD-L1抑制剂只能阻断PD-L1。

▼ 表3：PD-1或PD-L1抑制剂在LM阳性和LM阴性亚组中的疗效差异

LM（+）：有肝转移的患者；LM（-）：无肝转移的患者；* P：有肝转移的患者与无肝转移的患者之间HR差异的P值。

2、IMpower150 非小细胞肺癌肝转移患者亚组分析

IMpower150是针对非鳞非小细胞肺癌的一项多中心III期随机临床试验，旨在评估阿特朱单抗+卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗（ABCP）或不联合贝伐单抗（ACP）与标准治疗贝伐+卡铂+紫杉醇（BCP）之间的疗效和安全性，入组患者为未经过化疗的NSNSCLC患者，需要留意的是，该试验包含了EGFR敏感突变的患者，而这意味着部分人群既往接受过至少一线TKI治疗。

之前的报道已经显示了ABCP相较于BCP，能显著提高意向人群的OS和PFS，随后对该试验中EGFR敏感突变、肝转移及PD-L1表达的亚组结果也进行了分析，在最新的2020AACR大会中，更新了亚组OS分析结果，对肝转移患者：ABCP组较BCP组的OS延长了4.1m（13.2m vs 9.1m，HR=0.67，95%CI：0.45-1.02），而ACP组对比BCP组，则未见显著差异（9.1m vs 7.7m，HR=1.01，95%CI：0.68-1.51）。这提示，抗血管生成药物（贝伐单抗）的联合可能起到关键作用。

亚组分析数据截止到2019年9月13日，可以看到，ABCP组和BCP组从一开始曲线就有较为明显的分隔，而ACP与BCP组则差距不明显。这提示，对于肝转移这类预后不良的NSCLC患者，四药联合方案可能为临床治疗优先选择。

3、讨论与总结

在较早的KEYNOTE 00、002、006队列亚组分析中，帕博丽珠单抗对黑色素瘤及NSCLC肝转移患者，均显示了较差的免疫治疗响应，但即便如此，免疫治疗缓解率也超过了其他传统疗法所报告的缓解率。随后的荟萃分析，尽管纳入的临床试验数量有限，同样显示出免疫治疗对肝转移患者具有不同程度的疗效。

因此，PD-1或PD-L1相关的免疫治疗不应排除肝转移（LM）患者，但是，也不应夸大PD-1或PD-L1抑制剂在LM患者中的疗效。大多数情况下，肝转移的存在仍与不良预后相关。

回顾IMpower130及IMpower132研究，肝转移亚组患者免疫联合化疗并未取得显著的生存获益，结合上文IMpower150亚组分析结果，提示抗血管生成药物的加入可能对肝转移患者具有关键的作用。

此外，立体定向身体放疗（SBRT），经动脉栓塞（TAE），经动脉化学栓塞（TACE）等方法在LM患者中也起着重要作用；在一项研究中，PD-1抑制剂与SBRT联合治疗了3例肝内胆管癌患者（1例纳武单抗和2例帕博丽珠单抗患者），在所有患者中均观察到肝脏病变的减少，其中一名患者甚至无进展，并维持了11个月的完全缓解。

今后，对于LM患者的最佳治疗策略仍有待进一步研究证实，同时，多项联合治疗手段下，安全性也是值得关注的部分。

参考文献

1. Li S, Sun S, Xiang H, Yang J, Peng M, Gao Q. Liver metastases and the efficacy of the PD-1 or PD-L1 inhibitors in cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Oncoimmunology. 2020;9(1):1746113. Published 2020 Apr 9.

2. 2020 AACR CT216.

3. Tumeh PC, Hellmann MD, Hamid O, et al. Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res. 2017;5(5):417‐424.

4. Liu X, Yao J, Song L, Zhang S, Huang T, Li Y. Local and abscopal responses in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma with low TMB, MSS, pMMR and negative PD-L1 expression following combined therapy of SBRT with PD-1 blockade. J Immuno Cancer. 2019;7(1):204.