2020年6月29日，美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准Pembrolizumab（中文名为帕博利珠单抗，商品名Keytruda，简称K药）用于微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）用于不可切除或转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗。这是FDA首个批准单药用于一线治疗MSI-H /dMMR结直肠癌的PD-1抑制剂。此次获批是基于一项Ⅲ期，开放标签，随机，对照（对比化疗）试验结果（KEYNOTE -177，NCT02563002）。该研究论文于2020年12月3日发表在权威医学杂志《新英格兰医学期刊》(The New England Journal of Medicine，简称NEJM)。世界知名消化道肿瘤专家Axel Grothey教授受邀对此同期发表了特约述评：《新的标准治疗-帕博利珠单抗治疗晚期MSI-H结直肠癌》。
Axel Grothey，M.D.曾担任NCI结肠癌工作组组长，肿瘤医学临床试验联盟消化道肿瘤委员会副会长，《NEJM》等权威期刊特约撰稿人。大量临床研究已证明程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂对既往接受过治疗的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）肿瘤有临床益处（2017年5月，K药被FDA批准用于后线治疗MSI-H/dMMR泛实体瘤患者；2018年7月，O药+Y药获批用于后线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者）。但是在MSI-H-dMMR晚期或转移性结直肠癌一线治疗中，PD-1抑制剂和化疗的疗效比较尚未明确。
受试者纳入标准：年龄≥18岁，并且当地研究者通过影像学评估证实，患者患MSI-H-dMMR Ⅳ期结直肠癌，且根据RECIST 1.1版，有可测量病变；ECOG体能状态评分为0分或1分；有充足的器官功能；本试验允许患者接受过针对结直肠癌的辅助化疗，但前提是完成时间距离随机分组至少6个月。这项国际多中心、开放标签、Ⅲ期试验：研究者以1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受每3周1次，每次200 mg帕博利珠单抗静脉给药，或者在随机分组前3日内由研究者选择的化疗方案。所有化疗方案均每2周一个周期，可选择的化疗方案如下：（1）mFOLFOX6方案：静脉给药，奥沙利铂（85 mg/m2在第1天进行2小时输入）、亚叶酸（400mg/m2第1天进行2小时输入）和5-氟尿嘧啶（第1天给予400 mg/m2，随后2天给予1200 mg/m2，即46～48小时期间总共连续输入2400mg/m2）；（2）mFOLFOX6+贝伐珠单抗（静脉给药，第1天5 mg/kg）方案；（3）mFOLFOX6+西妥昔单抗（静脉给药，第一次400 mg/m2剂量2小时输入，之后以250 mg/m2剂量进行每周一次，每次1小时输入）方案；（4）FOLFIRI方案：静脉给药，包括伊立替康（180 mg/m2在第1天进行30～90分钟输入），亚叶酸（400 mg/m2剂量在第1天进行30～90分钟输入），5-氟尿嘧啶（第1天推注400 mg/m2，随后2天每日给予1200 mg/m2，即在46～48小时期间连续输入总共2400mg/m2）；（5）FOLFIRI+贝伐珠单抗（贝伐珠单抗剂量与上述mFOLFOX6方案相同）方案；（6）FOLFIRI+西妥昔单抗（西妥昔单抗的剂量与上述mFOLFOX6方案相同）方案。注意事项：研究者选择的联合化疗方案是在随机分组前确定。治疗持续至最多35次帕博利珠单抗治疗或者持续至疾病进展、出现无法接受的毒性作用、发生疾病或者医师或患者决定退出试验。本试验利用交互式语音应答系统和综合网络应答系统集中进行随机分组。化疗组患者发生疾病进展（根据RECIST 1.1版定义，并由不知晓分组结果的独立中央审核员确认）后，可根据研究者的意见跨组接受帕博利珠单抗治疗（最多35次治疗）。本试验允许根据研究者的意见进行根治性转移灶切除术，联合或不联合原发肿瘤切除术（如果之前未行原发肿瘤切除术）。错配修复状态在当地通过免疫组化分析结果确定（分析DNA错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），并根据不表达MMR蛋白归类为dMMR。MSI-H状态在当地通过聚合酶链反应（PCR）分析结果确定。在分析的3～5个位点中，至少有2个等位基因发生改变，则将肿瘤归类为MSI-H。本试验在第9周及之后每9周一次通过盲法独立集中审核方式，根据RECIST 1.1版评估肿瘤缓解情况。疾病进展经过集中影像学确认。随访期间每9周评估1次患者生存情况。研究者在整个试验期间及停止治疗后30日评估不良事件（在停止治疗后90日评估严重不良事件），并根据美国国立癌症研究所《不良事件通用术语标准》（CommonTerminology Criteria for Adverse Events）4.0版进行分级。 两个主要终点：无进展生存期PFS（从随机分组至首次疾病进展[根据RECIST 1.1版集中审核]或任何原因死亡的时间）和总生存期OS（从随机分组至任何原因死亡的时间）。次要终点包括根据RECIST 1.1版，通过集中审核确定的总体缓解（完全缓解CR或部分缓解PR）和安全性。探索性终点包括根据RECIST 1.1版，通过集中审核确定的缓解持续时间DoR（从首次完全缓解或部分缓解至首次疾病进展的时间）。 有效性在意向治疗人群评估，该人群包括接受随机分组的所有患者。安全性在实际治疗人群中评估，该人群包括接受随机分组并接受至少1次（剂）试验药物治疗的患者。（1）研究者使用Kaplan-Meier方法估算无进展生存期和缓解持续时间。（2）利用Maurer和Bretz的图形方法，在2.5%的单侧α水平严格控制两个主要终点和期中分析的Ⅰ型错误率。利用Lan-DeMets（O' Brien）α消耗函数构建组序列界值，从而控制Ⅰ型错误率。（3）经过计算得出，在帕博利珠单抗与化疗相比的优效性分析中，本研究将以约98%的统计学功效，在1.25%的单侧α水平检测出无进展生存期0.55的风险比。在无进展生存期方面，对于帕博利珠单抗与化疗相比的优效性，预设的P值界值为P=0.0117。
从2016年2月11日至2018年2月19日，23个国家192个研究中心的共计852例患者接受了筛选，307人被随机分配接受帕博利珠单抗治疗（153例患者）或化疗（154例患者），其中11例患者被随机分配至化疗组后未开始试验治疗。患者中位年龄为63岁（24～93）；209例患者（68%）右侧结肠患肿瘤，153例（50%）新诊断为结直肠癌，77例（25%）患BRAF V600E突变型结直肠癌（见表1）。在2020年2月19日这一数据截止日期，中位随访期（从随机分组至数据截止）为32.4个月（24.0～48.3）。帕博利珠单抗组153例患者和化疗组143例患者接受了至少1次试验治疗（实际治疗人群）。帕博利珠单抗组和化疗组的中位治疗持续时间分别为11.1个月（0～30.6）和5.7个月（0.1～39.6）。帕博利珠单抗组共计57例患者完成了35次治疗；帕博利珠单抗组2例患者和化疗组6例患者仍在接受治疗。两组的人口统计学特征和基线特征（包括既往接受辅助或新辅助治疗的情况）总体而言达到良好平衡。*表中列出的数据为意向治疗人群的数据（由于舍入，百分比总计可能不是100）† 11例患者单独接受了mFOLFOX6（5-FU、奥沙利铂和亚叶酸）治疗，64例接受了mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗，5例接受了mFOLFOX6+西妥昔单抗治疗，16例单独接受了FOLFIRI（5-FU、伊立替康和亚叶酸）治疗，36例接受了FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，11例接受了FOLFIRI+西妥昔单抗治疗。‡ ECOG体能状态评分0分表示活动能力完全正常。§ 微卫星高度不稳定（MSI-H）状态在当地通过PCR或免疫组化方法确定。¶ 如果原发肿瘤在左侧和右侧均有，则将肿瘤部位归类为其他。‖ 复发定的义为首发癌症发生后≥6个月发生继发性结直肠癌。**本试验纳入了3例同时有BRAF V600E突变和KRAS或NRAS突变的患者。†† 如果无BRAF V600E、KRAS和NRAS突变，以及如果至少一个突变状态为不确定或缺失，或者BRAF突变类型并非BRAF V600E，则定义为患者的BRAF、KRAS和NRAS无法评估。帕博利珠单抗组和化疗组的mPFS分别为16.5个月（95% CI，5.4～32.4）和8.2个月（95% CI，6.1～10.2）。结果达到了帕博利珠单抗与化疗相比的预设优效性标准（风险比，0.60；95% CI，0.45～0.80；P=0.0002）（见图1）。在帕博利珠单抗组中，12个月和24个月时无进展生存的患者百分比估计分别为55.3%（95% CI，47.0～62.9）和48.3%（95% CI，39.9～56.2），化疗组分别为37.3%（95% CI，29.0～45.5）和18.6%（95% CI，12.1～26.3）。图1. MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者的无进展生存期
图中显示的是微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者的无进展生存期的Kaplan-Meier估计值。此项分析在意向治疗人群中进行。短线表示在最后一次影像学评估时删失的数据。无进展生存期由不知晓分组结果的独立中央审核员根据RECIST 1.1版判定。图中显示的P值达到了帕博利珠单抗与化疗相比的预设优效性标准（P=0.0117）。
鉴于违反比例风险假设，研究者对限制平均生存时间进行了分析。在帕博利珠单抗组和化疗组中，24个月随访后无进展生存期的估计限制平均生存时间分别为13.7个月（95% CI，12.0～15.4）和10.8个月（95% CI，9.4～12.2）。在检验的各关键预设亚组中，帕博利珠单抗组的无进展生存期均超过化疗组（见图2）。图2. MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者关键亚组的无进展生存期
图中显示的是在意向治疗人群的预设亚组中，与化疗组相比，帕博利珠单抗组无进展生存的风险比。本试验利用Cox比例风险模型（通过Efron方法处理打结数据）评估了组间治疗差异大小。ECOG体能状态评分范围为0～5分，评分较高表示失能较严重。
帕博利珠单抗组和化疗组的总体缓解ORR率分别为43.8%（95% CI，35.8～52.0）和33.1%（95% CI，25.8～41.1），完全缓解率CR分别为11%和4%（详见表2）。帕博利珠单抗组发生疾病进展的患者百分比高于化疗组（29.4%vs. 12.3%）。帕博利珠单抗组9例患者和化疗组19例患者无法评估最佳缓解情况或未进行影像学评估。表2. 帕博利珠单抗在意向治疗人群中的抗癌活性
* 总体缓解的定义为经证实的完全缓解或部分缓解。百分比的分母为意向治疗人群的患者，该人群包括接受随机分组的所有患者。无法评价、无评估结果或者未开始任何治疗（化疗组11例患者）的患者未被排除出这一分析。
§ 对于删失数据，我们利用Kaplan-Meier方法计算持续时间。加号表示截至最后一次评估时未发生疾病进展。NR表示未达到。在24个月时达到完全缓解或部分缓解的患者中，帕博利珠单抗组83%的患者和化疗组35%的患者的缓解仍持续。帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间未达到（2.3+～41.4+，“+”号表示在最后一次评估时疾病无进展），而化疗组为10.6个月（2.8～37.5+）。帕博利珠单抗组14例患者（9%）和化疗组13例患者（8%）在初次治疗期间接受了根治性手术。在数据截止时，总生存期数据仍在不断累积；总生存期的最终分析需要观察到190起死亡事件，数据截止时已发生125起（帕博利珠单抗组56例患者和化疗组69例患者已死亡）。独立数据监察委员会建议试验继续，并且未对总生存期的最终分析做出更改，即仍然在190例患者死亡之后或第二次期中分析后12个月进行最终分析。跨组是评估总生存期时需要考虑的一个因素。在数据截止时，化疗组154例患者中的56例（36%）已在确认疾病进展后跨组接受帕博利珠单抗治疗。化疗组还有另外35例患者在本试验之外接受了抗PD-1或抗程序性死亡受体配体1（抗PD-L1）治疗，因此意向治疗人群中的有效跨组率（跨组接受抗PD-1或抗PD-L1治疗）达到59%。 帕博利珠单抗组153例患者中的149例（97%）和化疗组143例患者中的142例（99%）发生了不良事件（见表3）。帕博利珠单抗组86例患者（56%）和化疗组111例患者（78%）发生了3级或更高级别的不良事件，其中最常见的事件包括中性粒细胞计数减少（0 vs. 17%）、中性粒细胞减少症（0 vs. 15%）和腹泻（6% vs. 11%）。帕博利珠单抗组21例患者（14%）和化疗组17例患者（12%）因不良事件停止治疗。帕博利珠单抗组6例患者（4%）和化疗组7例患者（5%）发生了5级不良事件。帕博利珠单抗组122例患者（80%）和化疗组141例患者（99%）发生了研究者归因于治疗的不良事件。两组分别有33例患者（22%）和94例患者（66%）发生了3级或更高级别的治疗相关事件，包括化疗组1例死亡。帕博利珠单抗组47例患者（31%）和化疗组18例患者（13%）发生了免疫介导的不良事件和输液反应。两组分别有14例患者（9%）和3例患者（2%）发生了关注的3级或4级事件（表3）；帕博利珠单抗组最常见的是结肠炎（3%）和肝炎（3%），化疗组最常见的是输液反应（1%）和重度皮肤反应（1%）。本试验未观察到免疫介导的5级不良事件。表3. 实际治疗人群中的不良事件
* 实际治疗人群包括接受随机分组并接受至少1次试验治疗的所有患者。PPE表示掌跖感觉丧失性红斑综合征。
† 报告的是发生于任一组中至少10%患者的不良事件。报告的是这些事件中的3级或更高级别事件。
‡ 中性粒细胞减少症是对中性粒细胞计数减少得出的临床诊断。
§ 关注的不良事件（免疫介导的不良事件和输液反应）来自申办方设定的术语列表（不论研究者是否将其归因于任何试验治疗）。报告了关注的所有不良事件。
这项随机3期试验表明，在MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者中，帕博利珠单抗一线治疗在无进展生存期方面优于化疗：（1）影像学缓解与之前MSI-H/dMMR肿瘤研究的结果一致，即使用帕博利珠单抗或其他免疫检查点抑制剂后的完全缓解率（CR）高于使用化疗后的完全缓解率。（2）在无进展生存期Kaplan - Meier曲线初次交叉后，帕博利珠单抗和化疗的曲线明显分离，表明帕博利珠单抗产生有意义的远期获益。此外，在违反比例风险假设的情况下，疗效可能随着时间推移变化，因此评估疗效时必须考虑多个因素，包括无进展生存的风险比、中位无进展生存时间、随时间推移的无进展生存率和限制平均生存时间，从而反映总体数据。在此试验中，这些因素的差异均表明帕博利珠单抗优于化疗。（3）本试验还提供了在MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者中，一线治疗采用单独化疗或化疗+贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合治疗的无进展生存期前瞻性数据。研究者在各关键亚组中均观察到临床获益，这为之前的数据提供了支持，即帕博利珠单抗单药治疗对MSI-H/dMMR实体瘤有益。（4）观察结果中约1/3患者的肿瘤位于左侧结肠，这凸显出对所有结直肠癌，而不仅仅是右侧结直肠癌，进行MSI-H/dMMR检测的重要性。（5）虽然大比例MSI-H/dMMR肿瘤是遗传性的，但由于未取得关于生殖细胞系检测的知情同意，因此我们无法确定与散发肿瘤相比，遗传肿瘤对PD-1抑制剂疗效的影响，需要在未来研究中评估在这一患者人群中，遗传性dMMR对PD-1抑制剂疗效的影响。（6）本试验中的帕博利珠单抗安全性与帕博利珠单抗治疗多种肿瘤时观察到的安全性一致。除了免疫介导的不良事件和与输液相关的不良事件之外，化疗组的3级或更高级别不良事件较多，包括1例与治疗相关的死亡。（7）虽然本试验达到了帕博利珠单抗与化疗相比的预设优效性标准，但未报告总生存期。独立的数据监察委员会建议总生存期数据继续设盲，并持续至发生总生存期最终分析所需的190例死亡，或持续至最后一次数据审核后12个月。如果帕博利珠单抗在任何一个主要终点方面优于化疗，则认为本试验成功。综上所述，该试验数据代表着以生物标志物为指导（MSI-H/dMMR）的结直肠癌靶向治疗研究方面，我们又迈进了一步。帕博利珠单抗与化疗相比显著延长了无进展生存期，且与治疗相关的不良事件较少。因此，对于MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者，应考虑将PD-1抑制剂作为初始治疗方案。
在过去的5到10年中，没有什么疗法比免疫检查点抑制剂更能改变现在癌症的治疗方式了。虽然编码错配修复蛋白的基因发生胚系突变是Lynch综合征的标志，但通过免疫组织化学分析确定的错配修复缺陷（dMMR）表型在散发（非家族遗传）的实体瘤中更为常见。这种缺陷表型本身会导致高度的微卫星不稳定性（MSI-H），并可通过PCR或NGS检测到。在结直肠癌中，有4％～5％的转移性晚期患者表现出MSI–H/dMMR,，尤其是在女性患者，或肿瘤起源于右侧肠道患者，亦或同时发生BRAFV600E突变的患者当中，发生率更高。大量的非随机对照研究表明，MSI-H/dMMR癌症患者对免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的治疗敏感，当然也包括CTLA-4 抗体。因此，早在2017年PD-1抗体Pembrolizumab就获得了FDA批准用于MSI-H/dMMR实体瘤患者的解救（后线）治疗。相反，对于微卫星稳定，错配修复机制完好的（MSS–pMMR）转移性结直肠癌患者，迄今为止尚无令人信服的免疫检查点抑制剂获益。在本期杂志中，T.André等人发表了大家期待已久的KEYNOTE-177试验中期分析结果。该试验将Pembrolizumab单药比对单独化疗或化疗+贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合治疗用于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的一线治疗。该研究表明，作为主要研究终点之一，Pembrolizumab的mPFS是化疗的两倍以上。值得一提的是，该试验允许患者从化疗组交叉过渡到Pembrolizumab治疗。而实际上，化疗组的患者中有高达59％的患者在治疗过程中接受了Pembrolizumab的治疗。可以想象，如此高的交叉率可能会使另一个主要终点总生存期（OS）更加难以实现显著差异。试验中，Pembrolizumab治疗也比化疗表现出更高的客观缓解率ORR（43.8％ vs 33.1％）和更持久的缓解时间，这种现象在免疫原性高的瘤种中均有发现。Pembrolizumab治疗组完全缓解（CR）患者的百分比同样高于化疗组（11.1％vs. 3.9％），并且有证据表明，常规的成像可能会低估实际CR患者的数量，因为免疫检查点抑制剂治疗后的残留病灶中通常没有检测出任何存活的肿瘤细胞。除了更好的疗效外，与化学疗法相比，Pembrolizumab治疗组还具有更少的毒性作用和更好的长期生活质量。这些数据足已将Pembrolizumab确立为MSI-H/dMMR患者一线治疗结直肠癌的新标准。但是KEYNOTE-177试验的另一些结果也值得仔细研究：（1）在最佳疗效反应评估中，Pembrolizumab治疗组出现PD的患者要多于一线化疗组（29.4％和12.3％）。正如Kaplan–Meier曲线所示，接受Pembrolizumab治疗的患者前期表现较差，这种情况一直持续到治疗约6.5个月后才有所改善。超过此时间，Pembrolizumab组就显示出更持久的获益效果，在其他PD-1抗体治疗胃肠道肿瘤的试验中也观察到这种现象。（2）MSI-H/dMMR人群中尚未明确有哪些亚型对免疫检查点抑制剂的治疗无反应。先前的研究表明，在MSI-H–dMMR癌症中，肿瘤突变负荷（TMB）可以用作预测指标。高TMB的患者可能对免疫治疗更敏感。也有相应的研究表明，不同个体错配修复缺陷的形式及MMR蛋白的表达模式对TMB的影响随肿瘤的发生发展而变化。最近的很多研究表明，动态监测肿瘤DNA水平可以鉴定出对免疫检查点抑制剂耐药的患者。对于免疫治疗后疾病快速进展的患者，可以考虑与Pembrolizumab联合使用化疗或其他检查点抑制剂（例如CTLA-4抗体）的策略。[评估MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线化疗（联用或不联用阿替利珠单抗，NCT02997228）或纳武利尤单抗治疗（联用或不联用伊匹单抗，NCT04008030）的随机3期研究正在进行中。然而，考虑到帕博利珠单抗单药治疗对于大多数患者的长期临床益处，我们必须仔细考虑这些联合治疗的附加毒性作用]（3）KEYNOTE-177试验令人惊讶的发现之一是RAS突变癌症患者在Pembrolizumab的治疗中没有比从化疗中获益更多。尽管在先前的非随机研究中，RAS突变与免疫检查点抑制剂活性降低无关。最后，免疫疗法在结直肠癌中的最终目标是找到针对MSS/pMMR癌的积极治疗方法，该方法将解救更多的晚期结直肠癌患者。对于MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗，与化学疗法相比，免疫治疗相关的缓解反应更持久，具有更好的安全性和更好的改善患者的生活质量。
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