小细胞肺癌(SCLC)是一种具有侵袭性和破坏性的恶性肿瘤，其特征是快速生长和早期转移。SCLC又可分为局限期SCLC（LS-SCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC）。虽大多数患者对一线化疗有反应，但大部分患者会迅速复发，预后较差。随着近几年免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现，大大改变了SCLC的治疗方式。以CTLA-4和PD-(L)1为代表的免疫检查点抑制剂可有效阻断肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞的免疫调节检查点，达到重新激活T细胞杀伤肿瘤的目的，并取得了里程碑式进展。但总体来说，免疫单药治疗的应答率相对较低。而将免疫与化疗、放疗、靶向等其他治疗联合，在SCLC中初步取得了较好的治疗效果。SCLC免疫治疗的未来探索一直备受关注。
最近在Translational Oncology（IF 3.138）发表的一篇综述 “Combination therapy: Future directions of immunotherapy in smallcell lung cancer”就目前已完成和正在进行的SCLC免疫联合治疗的临床研究进行汇总，以期找到可能改善SCLC预后的合理联合治疗策略。
CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫检查点通路可通过下调T细胞激活维持外周耐受性，形成免疫抑制状态，使肿瘤逃避自身免疫系统识别而不被清除。因此，通过抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1通路来恢复治疗SCLC的抗肿瘤免疫应答是一种很有前途的治疗方式。纳武单抗单药：一项I/II期多中心开放标签临床试验研究纳武单抗三线治疗复发性SCLC的安全性和有效性。研究纳入109例患者接受了纳武单抗单药治疗，中位随访时间28.3个月，总缓解率(ORR)为11.9%，中位缓解持续时间(DOR)为17.9个月，中位无进展生存期(PFS)为1.4个月，17.2%的患者在6个月时无进展；中位总生存期(OS)为5.6个月，12个月和18个月的OS率分别为28.3%和20.0%。
治疗相关的3级或4级不良事件(TRAEs)发生率为11.9%，三名患者因TRAEs停药。基于以上结果，纳武单抗被FDA批准用于晚期SCLC的三线治疗。但另一项全球性、开放标签、随机的III期临床研究(Checkmate 331)显示，在铂类药物治疗后复发的SCLC患者中，纳武单抗治疗与拓扑替康或氨柔比星化疗相比没有达到预期的效果，与化疗相比，纳武单抗并没有提高患者生存。OS分别为7.5个月和8.4个月，ORR分别为13.7%和16.5%，PFS分别为1.4个月和3.8个月。而在中国队列中，接受纳武单抗治疗的患者中位OS更长，分别为11.5个月和7.0个月，ORR分别为20.6%和4.7%。纳武单抗在不同亚组的疗效可能存在差异，需要进一步研究验证。派姆单抗单药：一项Ib期篮子试验 (KEYNOTE 028)中派姆单抗用于治疗PD-L1阳性的复发ES-SCLC。24例PD- L1阳性患者接受派姆单抗治疗，中位PFS为1.9个月，ORR为33.3%，中位DOR为19.4个月，中位OS为9.7个月。最常见的不良事件(AEs)是疲劳(7例)、乏力(7例)和咳嗽(6例)。另一项多中心、开放标签的II期临床试验用于评估派姆单抗对107例复发性SCLC患者的疗效，ORR为18.7%。中位PFS为2.0个月，OS为9.1个月。PD-L1阳性的患者(n=42)比PD-L1阴性患者(n= 50)疗效更好，ORR分别为35.7%和6%，中位OS分别为14.9个月和5.9个月，中位PFS分别为2.1个月和1.9个月。63例患者发生TRAE，主要表现为疲劳、瘙痒、甲状腺功能减退、食欲减退、恶心等。Gadgeel等人进行的一项单臂II期研究评估了派姆单抗在一线化疗(依托泊苷-铂)治疗有反应或疾病稳定的ES-SCLC患者中维持治疗的效果。对于所有接受派姆单抗治疗的患者，ORR为11.1%，中位PFS为1.4个月，6个月和12个月的PFS率分别为20%和13%，中位生存期为9.6个月。PDL1阳性患者(n = 8)较PD-L1阴性患者(n=12) 的PFS更长（6.5月vs 1.3 月）。PD-L1的表达使肿瘤特异性T细胞失活，在癌症免疫治疗中可能是一种免疫逃逸机制。由于PD-1和PD-L1的结合使CTLs失活，增加Tregs向肿瘤的浸润，导致免疫逃逸，而派姆单抗可以阻止这种结合作用于肿瘤。因此，派姆单抗可能有利于PD-L1阳性表达的SCLC患者。阿特珠单抗单药：一项I期研究表明，阿特珠单抗治疗复发的SCLC患者具有良好的DOR，没有严重的副作用。该研究纳入17例ES-SCLC患者接受阿特珠单抗治疗。ORR为6%，中位OS为5.9个月，中位PFS为1.5个月。安全性上，2例患者出现毒性反应，1例患者出现5级肝衰竭，1例患者出现3级肺炎，导致停止治疗。然而，另一项II期研究IFCT-1603显示，阿特珠单抗单药治疗二线SCLC疗效不显著。与化疗相比，阿特珠单抗组的中位PFS显著缩短（1.4 个月vs 4.2个月）。中位OS无显著差异(9.5个月vs 8.7个月)。53例可评价标本中，仅有1例(2%)PDL阳性，这可能是该临床试验失败的原因。此外，该研究患者数量较少可能造成局限性。因此，PDL1表达是否会影响阿特珠单抗在SCLC中的疗效，须在更大的人群中进行探索分析。
联合机制：虽然单一免疫疗法对SCLC有潜在疗效，但其有效率相对较低。通过将CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合使用，以增强免疫活性，似乎可以解决这个问题。CTLA-4可以在免疫反应的初始阶段抑制T细胞的增殖，而PD-1可以在免疫应答的后期抑制先前激活的T细胞，特别是在包括肿瘤组织在内的外周组织中。抗CTLA-4抗体能激活抗原特异性T细胞，清除肿瘤微环境中的Treg细胞。阻断PD-L1或PD-1可恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。一项体内研究表明，抗CTLA-4药物主要在过渡记忆T细胞亚群中诱导增殖信号，而抗PD-1药物可导致参与细胞溶解和自然杀伤细胞（NK细胞）功能改变。抗CTLA-4药物与抗PD-1或抗PD-L1药物的联合应用可能对SCLC的免疫治疗产生潜在的协同效应。纳武单抗与伊匹单抗联合数据：一项多中心、多臂、I/II期临床研究（Checkmate-032），旨在评估纳武单抗单药和纳武单抗+伊匹单抗治疗至少一次铂基化疗后进展的SCLC患者的安全性和疗效。研究纳入216名患者接受纳武单抗 (n = 98)或纳武单抗+伊匹单抗[1mg/kg+ 1 mg/kg (n = 3), 1 mg/kg + 3 mg/kg(n = 61),或3 mg/kg + 1 mg/kg (n = 54)]，4周期后续纳武单抗单药维持，直到疾病进展或无法耐受的毒性。纳武单抗单药治疗组的ORR为10%，纳武单抗 +伊匹单抗 (1mg/kg+1 mg/kg)组为33%，纳武单抗 +伊匹单抗 (1mg/kg+ 3 mg/kg)组为23%，纳武单抗+伊匹单抗 (1mg/kg+ 1 mg/kg)组为19%。中位PFS分别为1.4个月、2.6个月、1.4个月。中位OS分别为4.4、7.7和6.0个月。该研究体现了纳武单抗 +伊匹单抗治疗晚期SCLC的耐受性和有效性。另一项全球性、双盲、III期研究（CheckMate 451），纳入834例一线铂基化疗未进展的ES-SCLC患者，评估纳武单抗+伊匹单抗、纳武单抗和安慰剂作为维持治疗的安全性和有效性。研究结果显示，与安慰剂相比，纳武单抗+伊匹单抗治疗的主要终点(OS)没有显著延长（9.2个月vs 9.6个月），PFS略有改善(1.7个月vs. 1.4个月)。结论：纳武单抗+伊匹单抗作为一线铂类化疗后的维持治疗，对ES-SCLC患者的治疗效果并不理想。度伐单抗与曲美木单抗联合：一项I期临床试验评估ES-SCLC患者接受度伐单抗+曲美木单抗的安全性和疗效性。研究共纳入30例患者，ORR为13.3%，中位DOR为18.9个月，16周时，疾病控制率(DCR)为20.0%，中位OS为7.9个月，12个月OS率为41.7%，中位PFS为1.8个月。20/30(67%)患者出现1级TRAE，最常见的为瘙痒(23%)和疲劳(23%)。7例患者发生3级或4级TRAE。该研究表明联合治疗(度伐单抗+曲美木单抗) ES-SCLC，具有可接受的安全性和良好的疗效。目前，一些临床试验正在进行，以评估双免联合治疗SCLC的效果。正在开展的SCLC联合免疫治疗的研究
依托泊苷或伊立替康联合铂类同步或序贯胸部放疗是LS-SCLC的标准治疗方法，但由于缺乏特异性症状和肿瘤生长迅速，大多数患者初诊已为ES-SCLC（约65%）。一线标准化疗是ES-SCLC的主要治疗手段。尽管初始治疗敏感，但大多数SCLC患者迅速发展为复发性疾病，且同时伴有其他的转移病灶。
幸运的是，化疗和放疗通过增强肿瘤细胞的免疫原性、增强MHC-I的表达、直接激活NK细胞等免疫效应器和靶向免疫抑制细胞促进免疫应答。越来越多的证据表明，化疗或放疗可以通过减少肿瘤体积，同时创造一个更适合T细胞活化的环境来降低肿瘤的免疫抑制性。因此，在SCLC的治疗中，可以通过联合放化疗优化免疫治疗的疗效。
SCLC的侵袭性和低反应性，一线免疫单药治疗在未选择人群中风险太大。而化疗和免疫系统之间存在相互作用。一方面，化疗通过肿瘤细胞表面钙网蛋白暴露、自噬诱导、迁移族蛋白b1和ATP释放来增强肿瘤细胞的免疫原性。另一方面，化疗可以激活NK细胞等免疫效应物，防止肿瘤引起的免疫抑制。化疗和免疫治疗的联合应用有望在SCLC的治疗中获得长期的抗癌效果。IMpower133是一项双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在评估一线阿特珠单抗 +依托泊苷和卡铂治疗ES-SCLC患者的疗效。研究纳入403例患者，阿特珠单抗 (n = 201)或安慰剂(n = 202)结合四个周期的依托泊苷+卡铂，维持阶段分别为阿特珠单抗或安慰剂，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。在13.9个月的中位随访中，加入阿特珠单抗显著改善了OS（12.3个月vs 10.3个月）和PFS（5.2个月vs 4.3个月），1年总生存率由38.2%提高到51.7%。两组的毒副作用相似，免疫相关的不良事件与先前报道的阿特珠单抗单药治疗不良事件一致。IMPOWER 133研究证明阿特珠单抗联合卡铂-依托泊苷显著改善SCLC的疗效，FDA批准该方案为ES-SCLC的一线治疗方案。CA184-156是一项多中心、双盲、随机的II期研究，纳入既往未治疗ES-SCLC的患者(n=130)接受伊匹单抗联合依托泊苷/铂类治疗。研究表明，伊匹单抗分期输注、伊匹单抗同期输注与对照组相比，伊匹单抗改善了免疫相关(ir) PFS（6.4个月vs 5.7个月vs 5.3个月），中位PFS分别为5.2个月、3.9个月和5.2个月，中位OS分别12.9个月、9.1个月和9.9个月；最佳总体缓解率(BORR)分别为57%、33%和49%。免疫相关的3/4级AEs的总体发生率分别为9%（对照组）、17%（分期组）和21%（同期组）。结果表明，伊匹单抗联合化疗可能改善SCLC预后。另一项多中心II期研究纳入42例ES-SCLC患者一线接受伊匹单抗联合化疗(紫杉醇/卡铂)治疗。在可评价的患者中，RECIST和免疫相关应答标准的ORR分别为72.4%和84.8%。中位PFS为6.9个月，中位irPFS为7.3个月，中位OS为17.0个月。35/39例（89.7%）患者中出现至少一次3级毒性，其中69.2%与伊匹单抗有关，5例死亡与伊匹单抗有关。CA184-156研究是一项随机、双盲III期临床试验纳入1132例新诊断ES-SCLC患者接受伊匹单抗联合依托泊苷/铂与安慰剂联合依托泊苷/铂治疗。实验组与对照组的中位OS没有差异（11.0 vs. 10.9个月；P = 0.3775）。中位PFS也无显著改善（4.6个月vs 4.4个月；P =0.016）。两组TRAE发生率相似（82% vs 76%）。腹泻、皮疹和结肠炎在化疗加伊匹单抗组中更为常见。伊匹单抗联合化疗组与治疗相关的停药率高于安慰剂组（18% vs 2%）。小结：从IMpower 133和CA184-156研究不难发现，阿特珠单抗+一线化疗(卡铂-依托泊苷)与单纯化疗相比，显著提高了SCLC患者的OS和PFS，而伊匹单抗+一线化疗(铂-依托泊苷)并没有提高OS和PFS。一种可能的解释为伊匹单抗可以刺激外周T细胞活化，但不能激活肿瘤微环境中的T细胞。相反，阿特珠单抗能够激活肿瘤内的T淋巴细胞。此外，卡铂和依托泊苷可降低外周血T细胞的活化和增殖，但不会耗尽肿瘤内的T细胞群。目前已完成的ES-SCLC免疫联合化疗的临床研究
三氧化二砷(As2O3) 已获美国FDA批准用于急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗。近年来，大量研究证实了As2O3在肿瘤治疗中的免疫调节作用。As2O3的免疫调节作用是通过抑制MDSCs的活动和提高T细胞功能。此外，多项研究表明，As2O3可能作为一种免疫佐剂，通过耗尽Tregs来增强抗肿瘤免疫应答，治疗多种实体肿瘤，如结肠癌和肝癌。既往的一些研究表明As2O3可以抑制SCLC的生长。Pettersson HM等报道，低剂量的As2O3可通过诱导坏死和凋亡混合细胞死亡诱导SCLC细胞死亡。SCLC细胞对As2O3的敏感性高于NSCLC细胞，IC50值较低(1~2 Amol/L vs. 2~5 Amol/L)。小结：综上所述，As2O3可通过以下机制显著抑制SCLC: 1）通过改变氧化还原稳态和线粒体完整性诱导细胞毒性；2）通过阻断Notch信号通路抑制血管生成，抑制肿瘤生长；3）通过阻断钙调磷酸酶-活化T细胞核因子信号通路抑制转移。然而，As2O3治疗复发性SCLC患者的II期临床试验结果令人沮丧。在17个可评估的患者中，没有观察到完全或部分响应。2例(12%)患者疾病稳定，15例(88%)患者病情进展。中位PFS为7周，中位OS为4.5个月。有研究表明，As2O3可能通过上调人HL-60白血病细胞PD-L1表面表达诱导肿瘤免疫抵抗。然而，目前尚缺乏As2O3与ICIs联合治疗SCLC的研究。随着免疫治疗的出现，放射治疗与免疫系统的相互作用引起了人们的特别关注。一些研究表明，免疫治疗可以增强放疗的远隔效应，而放疗可以增强免疫治疗的效果。
目前，有几个正在进行的临床研究旨在评估免疫联合放疗治疗SCLC患者安全性和有效性以及利用ICIs维持放化疗后免疫应答的研究正在进行中。然而，目前尚无免疫检查点抑制剂联合放疗治疗SCLC临床研究数据的公布。目前正在开展的SCLC免疫联合化疗、免疫联合放化疗的研究
分子靶向治疗是一种通过干扰特定分子来抑制肿瘤生长、进展和转移的革命性治疗方法，在治疗NSCLC方面取得了显著的临床成功。近年来，随着对SCLC发生的分子机制的深入了解，一些分子靶向药物通过抑制聚ADP核糖聚合酶（PARP）、δ样蛋白3（DLL3）途径和血管内皮生长因子（VEGF）通路可能获得潜在的临床疗效。此外，也有一些研究报告了分子靶向药物联合免疫治疗的积极结果。
PARP作为DNA修复蛋白和转录因子腺病毒E2启动子结合因子-1 (E2F1)的共激活因子，表明其抑制作用不仅直接阻断双链DNA的修复，控制细胞周期，还可调控其他E2F1调控的DNA修复蛋白。与其他组织学亚型相比，SCLC高表达PARP。在卵巢癌和乳腺癌中使用PARP抑制剂的临床试验显示出了潜力，特别是在DNA修复的潜在缺陷或铂敏感的患者。因此PARP抑制剂因其对铂类药物的高度敏感性而成为治疗SCLC的一个有吸引力的候选药物。在其他癌症类型中，如乳腺癌，PARP抑制剂可以增强对ICIs的反应。由于PARP抑制剂诱导的DNA损伤不仅可以通过一系列分子机制促进免疫启动，还可以上调PD-L1的表达，因此PARP抑制剂与ICIs联合应用在SCLC患者中是有希望的。Triparna Sen等进行的临床前研究显示50mg/kg奥拉帕尼(PARP抑制剂)或10mg /kg抗PD-L1在具有免疫功能的SCLC模型中没有显著的抗肿瘤活性。然而，奥拉帕尼和抗PD-L1联合治疗的动物出现了显著的肿瘤消退。进一步研究表明，抑制PARP可通过诱导SCLC模型DNA损伤激活STINGTBK1- IRF3先天免疫应答通路，导致IFNβ表达上调。进而导致PDL1表达上调，并增强趋化因子CXCL10和CCL5的表达，从而诱导细胞毒性T淋巴细胞的激活，表明了其协调作用。最近，一些PARP抑制剂和ICIs的临床试验正在进行中，目的是将这种联合应用迅速转化为临床应用，以改善SCLC患者的预后。免疫检查点阻断联合靶向治疗药物治疗SCLC的机制
2 ICIs联合rovalpituzumab tesirine (Rova-T)DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在SCLC肿瘤细胞表面高表达，与SCLC的肿瘤进展相关。Rova-T是一种针对DLL3的人源化单克隆抗体。对表达DLL3的SCLC患者进行Rova-T的II期临床研究结果表明，最佳ORR为18.0%，mPFS为4.1 m，mOS为6.7 m。最常见的3种TRAE为血小板减少症(11%)、胸腔积液(8%)和脂肪酶升高(7%)。但对比拓扑替康，Rova-T二线治疗SCLC的 III期临床研究，因Rova-T组OS更短而终止。在另一项研究中，它报道了DLL3在免疫系统中调节T细胞发育的重要性。DLL3缺失可诱导Notch信号的活性，并与TCR信号协同促进T细胞分化。关于在SCLC中联合应用伊匹单抗/纳武单抗或Rova-T/纳武单抗/伊匹单抗的I期临床研究正在进行中。Rova-T联合免疫治疗在SCLC中可能有协同作用，给我们开展更多相关研究带来希望。
目前正在开展的SCLC免疫联合靶向治疗的研究
血管生成在肿瘤生长、侵袭和转移中起重要作用。肿瘤血管功能障碍会对肿瘤微环境造成严重影响，导致肿瘤缺氧，转移扩散风险增加，免疫细胞浸润和活性降低。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成的重要介质，与SCLC预后不良有关，因此血管内皮生长因子（VEGF）通路成为SCLC患者研究的热点。
贝伐珠单抗在一些II期临床研究中似乎对ES-SCLC患者有一些益处，但是III期研究显示，贝伐珠单抗联合顺铂/依托泊苷治疗ES-SCLC的疗效不尽如人意。另一种针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、C-Kit等靶点的抗血管生成药物安洛替尼也正在SCLC的II期临床试验中进行研究，并有良好的结果。与安慰剂相比，安洛替尼显著延长了中位FFS时间：4.3个月vs. 0.7个月(HR = 0.19, P =0.0001)。安洛替尼组的中位总生存期为7.3个月，安慰剂组为4.9个月。安洛替尼组的DCR为71.6%，优于安慰剂组的13.2%。此外，其他抗血管生成药物（vandetanib, thalidomide和舒尼替尼）的试验显示了有争议的结果。Meder L等在SCLC的自体小鼠模型中发现，与单药治疗相比，抗VEGF和抗PD-L1的联合治疗能协同改善治疗效果。小结：VEGF增强T细胞上抑制性受体TIM-3的表达，导致SCLC对抗PD-1治疗产生耐药性。因此，在抗PD-1抑制剂联合抗VEGF可能是SCLC的一种潜在治疗策略。
免疫治疗具有良好的毒副作用和持久的反应，在SCLC的治疗方面取得了一些小突破，而免疫单药治疗的有效率相对较低。因此，联合免疫治疗和免疫联合化疗、放疗、靶向治疗，是治疗SCLC的一种新的治疗方式，通过多种协同机制达到更好的治疗效果。● 由于两种免疫检查点通路(CTLA-4和PD-1/PD-L1通路)的非冗余效应，联合不同的ICIs可能协同作用，尽管潜在的毒性比单一疗法更高。
● 在免疫治疗中加入放化疗可以增强抗肿瘤免疫应答，因为放化疗可以通过快速诱导肿瘤溶解和释放肿瘤抗原来增强肿瘤细胞免疫原性。
● 考虑到ICIs和分子靶标药物作用于不同的靶点和细胞，这些药物联合治疗SCLC可能会获得更大的治疗效果。特别是一些新兴的靶向治疗奥拉帕尼、Rova-T、anlotinib等药物在改善SCLC预后方面表现出一定的潜力，被认为是靶向联合免疫治疗的首选药物。
参考文献
1. Huang W , Chen J J, Xing R , et al. Combination therapy: Future directions of immunotherapy insmall cell lung cancer[J]. Translational oncology, 2021, 14(1):100889.
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