免疫检查点抑制剂(ICI)治疗，特别是针对程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)通路的抗体，是近十年来肿瘤学药物开发的重大突破。抗PD-1或抗PD-L1单药治疗十余种癌症，客观缓解率（ORR)为15-20%，安全性良好。而随机临床试验证明，联合治疗有更优的无进展生存（PFS）或总生存（OS）。

在肝细胞癌(肝癌)中，虽然最初对于抗PD-1治疗肝癌充满了期待，但抗PD-1单药在一线(Nivolumab vs.索拉非尼)或二线(pembrolizumab vs.安慰剂)治疗的随机试验并未显示出OS的统计学显著获益。因此，制定联合策略成为提高肝癌治疗效果的更加迫切的需要。早期临床试验的初步结果表明，当抗PD-1或抗PD-L1药物与抗CTLA-4或抗肿瘤分子靶向药物治疗相结合时，缓解率更高、缓解持续时间更长。

2020年2月发表在《JOURNAL OF HEPATOLOGY》（IF：18.9）上的一篇综述中，总结了近来报道的肝癌免疫联合治疗的试验，并阐释了发展免疫联合治疗肝癌的机会和挑战。

所有获批的治疗晚期肝癌的靶向药物（一线索拉非尼和仑伐替尼；二线瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫卢单抗）都有抗血管生成作用，临床前模型和临床试验都证明了抗血管生成药物在肿瘤微环境中的免疫调节作用，包括促进树突状细胞的成熟、增强T细胞的转运和功能，以及逆转组织缺氧和免疫抑制细胞引起的免疫抑制。

抗PD-1/抗PD-L1联合抗血管生成药物治疗晚期肝癌的早期试验大多是在多种癌症类型中检测同一方案的篮式研究的一部分。这些治疗方案在肝癌队列显示出很有前景的抗肿瘤活性，ORR为10–50%，中位PFS超过6个月。

对在索拉非尼治疗后病情进展或对索拉非尼不耐受的晚期肝癌患者进行的Nivolumab联合ipilimumab的试验，总体ORR为31.1%（148例可评估患者中，7例完全缓解，39例部分缓解），中位缓解时间为17.48个月（95%CI  11.07至未达到）。

安全性与其他癌症类型相似，55例（37.7%）患者发生3-4级治疗相关不良事件，13例（8.9%）患者因治疗相关不良事件而中止研究治疗。在索拉非尼治疗后进展或不能耐受的晚期肝癌患者中，tremelimumab和抗PD-L1抗体durvalumab的联合用药可带来15%的ORR。与索拉非尼相比，Atezolizumab联合贝伐单抗在晚期肝癌的一线治疗中表现出更好的OS和PFS。随机III期试验对这类联合疗法与现行的标准疗法进行比较。

肿瘤突变负荷（TMB）和其他生物标志物（如微卫星不稳定性和PD-L1表达）的相对预测值在不同癌症和ICI治疗（抗PD-1/抗PD-L1、抗CTLA-4或联合治疗）中可能有所不同。在肝癌中，高TMB或微卫星不稳定性的患者比例较低。在使用nivolumab或pembrolizumab治疗的肝癌患者生物标记物分析中没有报道TMB。因此，TMB作为肝癌ICI治疗有效性预测指标的价值尚不清楚。

PD-L1在肿瘤细胞或免疫细胞上的表达已被广泛用作肿瘤免疫治疗的生物标记物。使用肿瘤细胞中PD-L1表达≥1%为临界值，约20%的肝癌患者为PD-L1高表达，这可能与预后不良相关。在CheckMate-40研究中，对195例接受nivolumab治疗的肝癌患者进行事后分析，PD-L1≥1%和<1%患者的ORR分别为27.7%和15.7%。

PD-L1≥1%和<1%患者的OS分别为28.1个月和16.6个月（p=0.032）。在接受pembrolizumab治疗的肝癌患者中也显示出类似的趋势（KEYNOTE-224研究）。这些结果表明，PD-L1表达是有预测性价值的，但并不能根据PD-L1表达来决定哪些患者应该接受抗PD-1/抗PD-L1治疗。

•  ICI联合抗血管生成药物

血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路是研究最广泛的抗血管生成免疫调节机制。研究表明，在获批的肝癌多激酶抑制剂（MKI）中，索拉非尼可以增强抗肿瘤免疫效应，其他MKI(lenvatinib、regorafenib和cabozantinib)也在各种临床前模型中显示出抗肿瘤免疫活性。小剂量regorafenib体内研究显示，regorafenib与抗PD-1治疗具有协同抗肿瘤作用。

面临的挑战是，一方面，使用MKI潜在更高的不良事件发生率；另一方面，罕见但危及生命的不良事件，如心脏毒性，可能与和ICI联合使用有关。所以确定MKI的免疫相关抗肿瘤机制，和确定MKI改善治疗窗的免疫有效剂量，是澄清MKI在肿瘤免疫联合治疗作用的关键问题。

• ICI联合肝癌局部治疗

局部治疗，包括消融治疗、动脉化疗栓塞(TACE)、内外放疗和肝动脉灌注化疗，广泛应用于肝癌的治疗。ICIs和局部治疗的联合应用可以进一步增强抗肿瘤免疫而不会产生重叠毒性。

这种组合方法最大的挑战在于临床试验设计，不同区域治疗的异质性治疗模式是设计和进行肝癌区域治疗的国际多中心试验的主要障碍。以前的大多数随机临床试验，无论是同时进行还是序贯进行，都没有证明联合治疗对肝癌的生存有获益。而研究治疗依从性的差异（例如，计划与按需TACE）和治疗相关不良事件的管理，以及交叉不平衡也混淆了结果。

然而，许多研究揭示了在接受联合治疗的患者中ORR或PFS改善的趋势，表明使用多个主要终点的试验设计，可以更好地描述联合治疗的有效性，应在未来的临床试验中加以考虑。

• ICI联合其他免疫调节剂

目前正在研究抗PD-1/抗PD-L1药物与靶向适应性免疫（例如，T细胞活化或T细胞衰竭的激动剂）或天然免疫（例如，抗CD38）的特定成分药物、调节树突状细胞功能的药物（例如MET抑制剂）或调节免疫微环境的药物（例如TGF-β或IDO1抑制剂、细胞因子调节剂）、溶瘤病毒、癌症疫苗等的联用。抗血管生成药物以外的靶向药物的潜在免疫调节作用也被广泛研究。细胞毒性化疗与ICI联合治疗的早期试验也正在进行中。

• 免疫相关不良事件的优化管理

随着免疫治疗药物在临床上的广泛应用，免疫相关不良事件(irAEs)管理在不断完善。与细胞毒性药物和分子靶向药物相比，识别免疫治疗药物临床相关毒性的可能性相对较低（43%对70%）。更好地理解抗肿瘤免疫与irAEs之间相互作用的机制，不仅可以改善irAEs的管理，而且可以促进ICI方案的发展。回顾性观察发现，在发生irAEs的患者中，抗肿瘤效果较好，表明诱导抗肿瘤免疫与自身免疫反应之间存在共同机制。

从早期探索到验证性试验的临床试验设计正在迅速发展，基于抗PD-1/抗PD-L1的联合治疗，有望彻底改变肝癌系统治疗的前景。不同联合方案的优先排序将取决于对各种联合治疗实际免疫调节机制的理解，预测生物标志物的可用性和有效性，以及irAEs的最佳预防和管理。

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