导 读

2020年4月22日，特瑞普利单抗治疗黑色素瘤主要研究成果（CT-4）在Clinical Cancer Research（IF: 8.911，2019中科院分区：医学1区，肿瘤学2区）发表，该研究是迄今为止，基于中国人群的最大样本量的抗PD-1单抗治疗黑色素瘤的相关研究，mOS达到突破性的22.2个月，回顾既往其他PD-1单抗的中国黑色素瘤研究数据，君实生物的特瑞普利单抗OS疗效近乎2倍，为晚期黑色素瘤治疗带来强劲之风。鉴于亚洲人群以肢端和粘膜黑色素瘤亚型为主（约70%，而美国仅约5%^[1]），疾病恶性程度高，5年生存率远低于高加索人群的皮肤黑色素瘤，借着文章数据的强劲之风，本次对面面观系列上不同类型黑色素瘤的重要免疫治疗研究数据更新，一起来看下有哪些亮眼数据吧！

该亚型是亚洲人群占比最高的一种黑色素瘤，约占50%^[1]，此类型患者在初诊时大多已是晚期，化疗效果非常有限。既往免疫治疗的疗效研究多集中在皮肤黑色素瘤，对该类型的疗效分析多基于一些回顾性研究，相对缺乏真实世界反映。近期基于中国人群的两项前瞻性研究KEYNOTE-151及本文开头提到的CT-4，均体现了免疫治疗在该亚型不同程度的抗肿瘤活性^[2-3]（表1），大家一起来敲重点：

表1：中国人群肢端黑色素瘤重要临床试验数据列表（非头对头）

可以看到，尽管特瑞普利单抗CT-4研究入组了较多的后线的患者，而这意味着患者生存情况更差，这或许也是mPFS相比K药的主要区别之一（2.8mvs3.6m），且 mOS达到突破性的22.2个月，这是完全基于中国人群的数据，疗效不可谓不强悍，毕竟OS才是最终王道！

在亚组肢端型中，特瑞普利单抗DCR及ORR也达到了52%和14%，mOS 16.9m，媲美进口药物，尽管两项研究非头对头对比，但国产特瑞普利单抗的亮眼数据确实为晚期黑色素瘤患者带来了一线曙光，特瑞普利单抗成为国内首个获批的PD-1抑制剂，也是基于此方案！

粘膜型黑色素瘤在黄种人的发病率仅次于肢端型，约占20%^[1]，除了上文提到的KEYNOTE-151及CT-4，特瑞普利单抗还有一项专门针对粘膜黑色素瘤的CT-13临床试验，开创性的与阿昔替尼联用，初步探索安全性及临床有效性，也代表了特瑞普利单抗在黑色素瘤领域的领先开拓决心，数据同样亮眼：

表2：中国人群粘膜黑色素瘤重要临床试验数据列表（非头对头）

CT-4特瑞普利单抗在入组较多后线患者的不利情况下，ORR虽表现不佳，DCR仍达到了40.91%，同时在CT-13入组的未经治患者中，ORR达到突破性的48.3%，DCR 86.2%，mPFS 7.5m^[4]，表现十分强劲，基于此试验结果，2020年03月27日，美国FDA授予其孤儿药资格。这也是自《孤儿药法案》颁布以来，第一个在该领域（黏膜黑色素瘤）被授予的“孤儿药资格”的品种。

该亚型是欧美人群黑色素瘤患者的主要亚型，占比90%以上^[1],既往的一些III期临床研究已经确定了PD-1单抗治疗方案作为晚期黑色素瘤的首选，其中在皮肤黑色素瘤的疗效确切，大家一睹为快吧！

帕博丽珠单抗（K药）

KEYNOTE-006 III期临床试验：纳入834例未接受过免疫治疗的晚期黑素瘤患者，随机分为K药及IPI治疗组，结果显示在无进展生存（PFS）和总生存(OS)方面，K药优于IPI，中位OS（mOS） 33m vs 16m，中位PFS （mPFS）8.4m vs 3.4m，4年PFS：23% vs 7% ，在未接受过免疫治疗、化疗和/或BRAF/MEK抑制剂等全身治疗的患者中，帕博利珠单抗也改善了mOS(39m vs 17m)和mPFS(11.6m vs 3.7m)，这其中也包括BRAF V600突变^[5-7]。

图片来自于KEYNOTE-006引用文献

KEYNOTE-002II期试验：540例经IPI治疗的难治性晚期黑素瘤患者被随机分配至K药2mg/kg组、10mg/kg治疗组，或化疗组，PFS是该试验的主要终点，与化疗组相比，两个K药治疗组的PFS显著改善，一年PFS率分别为16%、22%和0.6%；同时，有55%的化疗后进展者随后换为了K药治疗^[8]。

纳武利尤单抗（O药）

CheckMate 066试验:纳入418例未经治疗的无BRAF突变的野生型黑素瘤患者，被随机分配至O药组或化疗组（达卡巴嗪），接受O药治疗者的总体生存率明显较高(1年生存率，73% vs 42%；3年生存率，51% vs 22%；mOS 38m vs 11m)。O药治疗组的mPFS也更长(5.1m vs 2.2m)，客观缓解率也更高(40% vs 14%)^[9-11]。

图片来自于CheckMate 066引用文献

CheckMate 037 Ⅲ期临床试验：入组 405例既往经IPI治疗的黑色素瘤患者，按照2:1的比例被随机分配至O药组和化疗组，若肿瘤存在BRAF V600突变，则患者还接受过靶向治疗。与化疗组患者相比，O药组患者的客观缓解率（ORR）明显更高 (27% vs 10%)，缓解中位持续时间也更长(32m vs 13m)。在O药组与化疗组中，mOS 16m vs 14m，及mPFS   3.1m vs 3.7m，该疗效差异无统计学意义。

O药组无生存获益可能有多个原因，从入组情况来看，分配至化疗组的患者仅77%接受了化疗，因此，基线预后不良特征统计学存在显著失衡；此外，接受化疗的患者中有41%后来接受了抗PD-1治疗^[12]。

伊匹单抗（Yerovy，IPI）

该药是FDA最早批准用于晚期黑色素瘤的抗CTLA-4免疫检查点抑制剂，既往的大型III期临床研究已证实其可延长OS，但随着PD-1药物的研发，其地位有所降低，抗PD-1抗体活性更高而3-5级毒副作用更低，已然成为免疫治疗的首选方法^[13]。

特瑞普利单抗

POLARIS 01II期临床试验：即开篇提到的CT-4，该试验皮肤黑色素瘤亚组人数27人，紫外线相关的mOS还未达到，mPFS:5.5m，目前显示对于日光损伤型黑色素瘤疗效最佳，ORR达31%。

表3：皮肤黑色素瘤免疫单药治疗重要临床试验数据列表（非头对头）

CT-4研究入组全部为中国人群，尽管皮肤黑色素瘤占比较少，仅27人（ 占入组总数22.83%），但ORR及mPFS也不逊色，mOS仍然未达到，值得期待！

O药+IPI

CheckMate 067 III期临床试验：这是一项大型双盲安慰剂对照试验，纳入945例晚期初治患者，随机分配到O+IPI、O药、IPI治疗组，PFS和OS是该试验的联合主要终点，至少随访5年时，三组的客观缓解率分别是58%、45%和19%，完全缓解率分别是22%、19%和6%，联合治疗组的PFS和OS也较单药高，但联合疗法的毒性更高。此外，亚组分析显示携带BRAF基因突变肿瘤的患者中，获益程度较大^[14-15]。

CheckMate 511：该试验的目的是为了验证O+IPI联合用药的安全性，纳入了360例患者，在描述性分析中，该方案与067方案疗效终点相当，但该试验的检验效力不足，无法证实替代方案的非劣效性。虽然临床通常采用067方案中的标准给药方案，但若患者希望尽量减轻毒性，且接受尚无试验评估511方案相对标准方案的非劣效性，也可选择这一超适应证方案^[16]。（表4）

表4：免疫联合治疗重要临床方案相关数据一览表

* CheckMate 067方案中为5年PFS率和OS率，CheckMate 511中为至少12个月随访中的PFS和OS情况

K药+IPI

尚未确定该组合在晚期或转移性黑色素瘤中初始治疗的作用，主要是由于前期Ib期研究中的毒性作用^[17]。

其他免疫联合疗法

前期部分回顾性或前瞻性的基于IPI治疗的研究中，仅有微弱的证据显示免疫治疗对转移性葡萄膜黑色素瘤有作用，另一种抗CTLA-4抗体Tremelimumab II期前瞻性研究中因未能在11名患者中证明其临床益处而终止^[21]。对于该疾病，患者应尽可能的加入正式的临床研究。

在对肿瘤发生机制的研究基础上，也有其他的免疫检查点抑制剂在进行早期临床研究，如4-IBB、OX40等；基于V600突变的靶向药物也在我国逐渐获批，在机制上能更快的作用于肿瘤病灶。同时，由于免疫治疗似乎有特定的响应较好人群，如PD-L1阳性或肿瘤突变负荷（TMB）较高的患者，这部分人群仅占总体的20%左右（非皮肤黑色素瘤），相关研究显示通过免疫联合治疗，可进一步提高免疫治疗的总体响应率，在肺癌中已经看到了欣喜的数据，前文也提到了特瑞普利单抗联合阿昔替尼的ORR也达到了突破性的数字，期待大规模的临床研究。

截止到2020年3月，我国获批的该疾病的靶向及免疫治疗药物多达7种（表5），在有更多治疗方式选择的情况下，联合免疫治疗方案的个体化选择、靶向与免疫治疗的顺序以及免疫治疗副作用处理、免疫治疗的停药时间、对脑转移患者的疗效、有效的免疫治疗生物标志物等方面，也值得进一步的探索和积累。

表5：黑色素瘤主要获批的靶向药物和免疫治疗药物一览表