摘要 

目的：为Ⅰ期临床研究中心的发展和建设提供一些参考建议。

方法：本研究通过文献资料法、数据对比分析法等方法，梳理了我国Ⅰ期临床研究中心相关法规政策，对中心建设数量、地区分布、床位数量，以及各中心承接Ⅰ期/BE临床研究现状等进行对比分析。

结果：发现我国Ⅰ期临床研究中心发展出现的新问题，包括Ⅰ期临床研究中心承接项目能力参差不齐，部分新建Ⅰ期临床研究中心资源浪费，一半以上Ⅰ期临床研究中心无新药Ⅰ期临床试验研究经验等。

结论：结合新政策下Ⅰ期临床研究中心面临的机遇与挑战，提出发展专业特色、合理进行资源配置、鼓励社会力量共建Ⅰ期临床研究中心3方面的建议。

Ⅰ期临床试验是创新药从基础实验进入人体研究的开端，是重要的人体数据提供阶段，其数据结果直接关系到后续临床试验的方案设计及安全性、有效性结论; 对大部分仿制药而言，生物等效性试验结果是药品监督管理部门能否批准其上市的关键临床试验，而开展Ⅰ期、生物等效性试验( BE) 研究需要在经认定或备案的Ⅰ期临床研究中心开展。因此，Ⅰ期临床研究中心的建设、研究能力和研究质量尤为重要。2016 年2月国务院印发《开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》［1］，标志着我国仿制药质量和疗效一致性评价全面启动。但由于能开展BE /Ⅰ期临床试验的机构较少，临床试验资源出现短缺。

为应对仿制药一致性评价资源紧缺的压力，2016 年9月原国家食品药品监督管理总局( CFDA)关于《推进仿制药一致性评价提升行业发展水平-仿制药质量和疗效一致性评价有关政策解读》［2］中首次提出考虑将BE临床试验资格认定调整为备案管理。随着开展BE临床试验机构资质的放开和政策层面对建立Ⅰ期临床研究中心的支持，近几年新建的Ⅰ期临床研究中心数量逐渐增多，供求关系发生转变，加之2019 年新《药品管理法》颁布，机构备案制正式落地，以及受国家集中采购政策的影响，仿制药重复开发的项目较以前减少，Ⅰ期临床研究中心的发展将面临新的挑战。

本研究一方面通过阅读和学习我国相关Ⅰ期临床研究法规政策和文献资料，构建文章的理论框架;另一方面通过数据分析我国Ⅰ期临床研究中心建设和承接项目现状，找出其中存在的问题，结合我国最新法规政策，分析Ⅰ期临床研究中心面临的机遇和挑战，为今后Ⅰ期临床研究中心的发展和建设提供一些参考建议。

1.我国Ⅰ期临床研究中心法规政策要求

我国药物Ⅰ期临床试验起步较晚，关于Ⅰ期临床研究中心的管理要求，最早在2004年《药物临床试验机构资格认定办法( 试行) 》［3］附件“关于药物临床试验机构资格认定标准”中提出，对Ⅰ期临床试验研究室人员资格、研究室条件与设施、管理制度与标准操作规程研究室工作情况进行了要求。直到2011年才颁布了专门针对Ⅰ期临床研究中心管理的《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则( 试行) 》［4］，沿用至今。

关于Ⅰ期临床研究中心资格认定的要求最早是在2009年《关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作的通知》［5］中提出的，对已通过资格认定现场检查的Ⅰ期临床试验室也将一并进行集中检查，后续在2012年《药物临床试验机构资格认定》［6］中提出了Ⅰ期临床试验研究室按新专业受理。为满足仿制药质量和疗效一致性评价临床试验资源需求，随后在2017年《关于药物临床试验机构开展人体生物等效性试验的公告》［7］中提出了经认定的药物临床试验机构均可以开展人体生物等效性试验，直到2019年发布的《关于做好药物临床试验机构备案工作的通知》［8］，药物临床试验机构备案制正式落地，并在《关于发布药物临床试验机构管理规定的公告》［9］中明确指出: “开展健康受试者的Ⅰ期药物临床试验、生物等效性试验应当为Ⅰ期临床试验研究室专业。”我国Ⅰ期临床研究中心相关的法规政策要求见表1。

2.我国Ⅰ期临床研究中心建设现状

我国Ⅰ期临床研究中心设在医院，且主要集中在有药物临床试验机构资质的三甲医院，存在Ⅰ期临床研究中心资源紧缺、地区分布不均的现状。据2015年《关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情况的公告( 第172 号) 》［10］中统计，承接BE和Ⅰ期临床试验的临床机构共82家。2015～2016年期间，在药物临床数据现场核查要求“四个最严”的形势下，一部分BE/Ⅰ期临床试验的机构不愿意承接新项目; 加之仿制药一致性评价要求289个品种需在2018年底前完成仿制药一致性评价的大限，一时间出现了Ⅰ期临床研究中心资源严重紧缺、试验排队时间长及费用大幅度上升等情况。而近年来随着开展BE 临床试验机构资质的放开，新建Ⅰ期临床研究中心数量逐渐增多，有效地缓解了开展BE/Ⅰ期试验研究中心资源紧缺的状况。因原实行机构认定时未将Ⅰ期临床研究中心作为单独专业认定，而2019年12月1日起开始实行机构备案要求，目前各家机构还在陆续进行备案中，故无法从国家官网获知我国实际已有的Ⅰ期临床研究中心数量。因此，本研究选取对“驭时临床试验信息平台”( 数据来源于邀请各家Ⅰ期和BE 临床机构直接提供) 收集的Ⅰ期研究中心建设数量、地区分布和床位数量情况进行了统计分析，结果见图1～3。

截止2020 年4 月，我国Ⅰ期临床研究中心机构数量已达350 余家，其中2015 年后新建251 家，占总数量的72%。已有28 个省份建立Ⅰ期临床研究中心，中心数量排名前10 的地区依次为北京、江苏、广东、上海、湖南、浙江、河南、山东、四川和湖北，其中北京、江苏、广东、上海和湖南占总数的69%。Ⅰ期临床研究中心床位数达48 张以上的124 家，占总数量的35%，90% 以上为2015 年之后建立，其中床位数达100 张以上的10 家( 图1 ～ 3) 。

由此可见，2015 年以来，我国新建Ⅰ期临床研究中心数量逐渐增多，地区分布更广，建设规模更大，Ⅰ期临床研究中心资源得到了很好的扩展，改变了2015 年之前Ⅰ期临床研究中心资源紧缺问题，为我国创新药Ⅰ期临床试验和仿制药生物等效性试验的开展提供了重要保障。

同时，Ⅰ期临床研究中心的形式也呈现多元化，由合同研究组织( CRO) 与医院共建或CＲO 独立建立的Ⅰ期临床研究中心也越来越多，如全球最大的Ⅰ期临床研究中心美国始达( 上海) 联合东方医院构建的符合国际标准的高质量早期临床试验中心始达-东方新药Ⅰ期临床试验中心，药明康德旗下的康德弘翼携手成都市第五人民医院共建了Ⅰ期临床研究中心，上海方达与国内18 家医院共建了Ⅰ期临床研究中心，以及泰格医药投资了国内第1 家以开展临床试验为主营业务的民营康柏医院等，拓展及加强了Ⅰ期临床研究服务能力。

3.我国Ⅰ期临床研究中心承接项目现状

随着新建Ⅰ期临床研究中心数量增多，资源紧缺的问题得到显著改善，但我国Ⅰ期研究中心承接项目能力参差不齐，项目依旧集中在有经验的Ⅰ期临床研究中心。研究［11］显示，根据原CFDA发布《关于药物临床试验数据自查情况的公告》( 2015 年第169 号) 中统计数据得知，82 家临床试验的机构承接了总共617 项BE /Ⅰ期临床试验，其中7 家临床试验机构承担了43% 的BE /Ⅰ期临床试验，其主要原因为申办方出于诸多因素考虑，更愿意选择专业能力强、质量体系健全、项目经验丰富，以及长期合作的Ⅰ期临床研究中心。本研究对国家药品监督管理局药品审评中心( CDE) 药物临床试验登记与信息平台开展的Ⅰ期和BE 试验数量、各家Ⅰ期临床研究中心承接BE和PK 数量情况、Ⅰ期研究中心承接PK 数量情况和新建Ⅰ期临床研究中心承接项目数量情况进行了统计分析，结果见图4 ～ 7。

2015 ～ 2018 年开展的BE /Ⅰ期临床试验逐步增多， 2018 年增加最多，2019 年与2018 年相当，但2020 年上半年开展的总数量仅占2019 年全年的38. 2%，预测2020 年开展的数量将较2019 年减少( 图4) 。2016 ～ 2019 年登记的Ⅰ期临床试验数量逐年上升， 2019 年较2018 年增加了25. 8%。可以预测，2020 年开展的BE 项目将较2018、2019 年减少。

我国Ⅰ期临床研究中心存在如下问题( 图5 ～7) : 104 家Ⅰ期临床研究中心从未承接过BE /Ⅰ期临床试验( 占Ⅰ期临床研究中心总数29. 6%) ，226家Ⅰ期临床研究中心承接的数量小于等于10 项( 占Ⅰ期临床研究中心总数64. 4%) ，承接项目数在20 项以上的仅89 家( 占Ⅰ期临床研究中心总数25. 4%) ，9家中心承接项目数在100 项以上。200家Ⅰ期临床研究中心从未承接过Ⅰ期临床试验( 占Ⅰ期临床研究中心总数57. 0%) ，295 家Ⅰ期临床研究中心承接的数量小于等于5 项( 占Ⅰ期临床研究中心总数84. 0%) 。

2015 年之后新建的Ⅰ期临床研究中心承接项目数量小于2015 年之前的Ⅰ期临床研究中心( 59% vs 41%) 。由此可见，Ⅰ期临床研究中心承接项目仍分布不均，项目仍集中在经验丰富的Ⅰ期临床研究中心，而一些新建Ⅰ期临床研究中心无项目可做或项目不饱和。同时，一半以上Ⅰ期临床研究中心无Ⅰ期临床试验经验。从以上分析可知，我国Ⅰ期临床研究中心的建设凸显的新问题是Ⅰ期临床研究中心承接项目能力参差不齐、部分新建Ⅰ期临床研究中心资源浪费，如何提高新建Ⅰ期研究中心的能力水平、更合理进行资源分配将是未来提升的方向。

4 我国Ⅰ期临床研究中心将面临的挑战和机遇

4. 1 机构备案制落地对Ⅰ期临床研究中心建设的影响

2019 年国家药品监督管理局( NMPA) 发布了《关于做好药物临床试验机构备案工作的通知》［12］，标志着药物临床试验机构备案制正式落地，从认定制到备案制的转变对医药行业有着重要意义，对Ⅰ期临床研究中心的建设既是机遇，也是挑战。首先，我国对药物临床试验机构从过去的事前监管转变为事中、事后监督，简化了准入程序，充分释放临床试验资源，具备临床试验条件的机构在指定网站备案后可接受申请人的委托开展临床试验。

临床试验机构备案制对机构的技术和能力要求实质性提高。备案管理并不是取消或降低临床试验机构的技术要求，相反是对试验机构和试验参与方提出了更高的要求［13］。对于Ⅰ期临床研究中心，在备案申请前，试验机构应自行或者聘请第三方对其临床试验技术水平、设施条件及专业特点进行评估;每年需填报上一年度药物临床试验整体情况。备案制明确了各级监管部门的职责和相应的惩处制度。

临床试验机构之间的竞争更加激烈。随着Ⅰ期临床研究中心建设数量的增多，市场供求关系已从临床资源稀缺，到制药企业选择困难，再到新建Ⅰ期临床研究中心主动走出来与申办方接洽项目，临床资源紧缺状态已得到缓解。Ⅰ期临床研究中心的数量不再是限制项目的主要因素，而团队经验、质量管理体系、风险管理能力、研究效率和服务能力更为重要。

4. 2 药品集采政策对Ⅰ期临床研究中心承接项目的影响

2019 年药品集采政策扩展到全国范围，集采实行带量采购、以量换价。对于制药企业而言，一方面门槛提高，要求参加集采的仿制药需通过质量和疗效一致性评价; 另一方面价格竞争激烈，降价幅度明显，迫使一些制药企业开始调整研发策略，仿制药的开发不再像以往那样低水平重复，仿制药立项时品种选择更加慎重、已立项的品种如已有多家上市或在研的将进行重新评估。根据CDE 2019 年度药品审评报告［14］统计数据显示， 2017 ～ 2019 年批准上市的ANDA 数量下降明显( 2017 年4 152 件、2018 年2 388件、2019 年1 664 件) 。制药企业重复开发的品种较之前明显较少，开展仿制药BE 临床试验数量也随之减少，Ⅰ期临床研究中心承接BE 项目的数量也将减少，这对于Ⅰ期临床研究中心又将是1个挑战。

4. 3 国家鼓励创新、优先审评审批政策对Ⅰ期临床研究中心的影响

近年来，国家自上而下出台了一系列政策和举措，如在顶层设计上有国务院办公厅发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》［15］、中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》［16］，在实施层面上有原CFDA 发布的《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》［17］、NMPA 发布的《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》［18］、卫生部发布的《新药专项示范性药物临床评价技术平台建设课题工作要求》［19］等，皆在鼓励创新，加快新药审评审批速度，提高临床试验的水平和效率。根据CDE 2019 年度药品审评报告［20］， 2016-2019 年1类化学创新药IND 申请审评通过批准数量呈平稳增长( 2016 年91 件、2017 年170 件、2018 年172 件、2019 年189 件) ，意味着Ⅰ期临床研究中心可承接的Ⅰ期临床试验也将增多。并且， 2017 年6 月，CFDA加入国际人用药品注册技术协调会( ICH) ，标志着中国药品的监管步入国际核心舞台，临床试验管理要求必须与国际接轨。截止2020 年6 月统计，CDE 药物临床试验登记与信息公示平台中登记开展的Ⅰ期国际多中心临床试验项目数约30 项，其中90%以上为肿瘤领域Ⅰ期临床试验。因此，我国Ⅰ期临床研究中心的药物临床试验水平急需大幅提升，从承接BE 试验转向承接新药Ⅰ期临床试验，并逐渐实现与国际接轨，这对Ⅰ期临床研究中心既是机遇，又是更高的挑战。

5 建议与展望

5. 1 定位清晰，发展专业特色

面对未来新药Ⅰ期临床试验数量将持续增多、仿制药BE 临床试验的数量将逐渐较少的趋势，首先，需要Ⅰ期临床研究中心自身定位清晰。如对于新备案未承接过项目的Ⅰ期临床研究中心，应积极承接项目、可先从预试验中积累经验，同时报价适宜，提高研究质量、研究效率和服务能力; 对于有一定BE 经验的Ⅰ期临床研究中心，应积极转型、寻找差异化，与具备资质的临床专业科室合作，从承接仿制药BE 试验转型到承接创新药Ⅰ期PK 和PK/PD 临床试验，同时提高研究团队的能力，突出自身的专业化、规范化和高效率; 对于新药Ⅰ期临床经验丰富的Ⅰ期临床研究中心，应积极发展专业特色，深刻理解ICHGCP，建设高标准的质量体系、风险控制体系、电子化系统，通过国际合作发展创新药临床试验能力。

5. 2 合理引导，进行配置资源

面对Ⅰ期临床研究中心间资源分配不均、承接项目能力参差不齐问题，需要药品监管机构、制药行业协会、申办方的多方共同支持。药品监管机构应加强对Ⅰ期临床研究中心的监督管理，探索建立风险评估机制，根据Ⅰ期临床研究中心的能力和既往承接的项目类型加以分类［21］，及时向社会公开监督检查结果，指导制药企业进行筛选评估; 制药行业协会应加强行业内的培训，倡导建立“一对多”的帮扶机制，使一些经验不足的研究中心尽快成长; 申办方应根据自己的项目特点，就近选择合适的Ⅰ期临床研究中心。既要避免机构的选择集中在综合实力强的“三甲”医院，增加机构负担，影响临床试验质量和进度，又要避免其他机构的闲置和浪费［21］。

5. 3 鼓励社会力量，建立专业型Ⅰ期临床研究中心

面对我国新药Ⅰ期临床研究能力水平不足、开展的国际多中心Ⅰ期临床研究经验少问题，需要政府层面、高等院校和国内CＲO 的共同努力。政府层面应出台一些鼓励政策和优惠措施，鼓励社会力量建立自营的Ⅰ期临床研究中心; 高等院校应加强临床研究的学科教育，培养专业的临床研究人才，加强转化医学合作; 国内CＲO 应紧跟国际CＲO 步伐，根据自身优势，增强早期临床研究能力，布局自建或共建国际先进的Ⅰ期临床研究中心，提供一体化的临床研究服务。

6 结语

目前我国Ⅰ期临床研究中心资源紧缺的状态已得到缓解，Ⅰ期临床研究的硬件水平也有所提高。

未来我国Ⅰ期临床研究中心的发展，需要Ⅰ期临床研究中心、监管机构、制药行业协会、申办方及CＲO等多方的共同支持和努力，才能达到资源更合理利用，提高我国Ⅰ期临床研究中心的整体建设水平，建成一批国际先进的Ⅰ期临床研究中心的最终目标。

文章来源：《中国药学杂志》2021 年9 月第56 卷第17 期

作者：易云菊，杨悦、沈阳药科大学工商管理学院、成都苑东生物制药股份有限公司、清华大学药学院

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