预计未来几年里，会有两种治疗肥胖的新药上市。与现在市场上的畅销减肥药物司美格鲁肽相比，这两款新药各自拥有其独特优势。而这两款新药均为礼来公司开发。
第一款名为Orforglipron，这是一款GLP-1R小分子激动剂，相比现有的多肽类GLP-1R激动剂，它更易生产和使用（口服），成本也更低，这意味着它很可能更为廉价。第二款名为Retatrutide，这是一款GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂，它具有迄今为止最强的减肥效果。这两款减肥药物的2期临床试验结果分别于2023年6月23日和26日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）【1、2】。在Orforglipron的临床试验中，最高剂量用药36周后，帮助肥胖者平均减重14.7%，这一效果可与诺和诺德开发的GLP-1R激动剂司美格鲁肽的注射版的68周治疗效果相媲美。与司美格鲁肽相同的是，Orforglipron也是GLP-1R激动剂，但不同的是，前者是多肽药物，而后者是小分子药物，因此更适合口服给药。在Retatrutide的临床试验中，每周12mg剂量、48周治疗时间内实现了强大的体重减轻效果，帮助肥胖者体重减轻了24.2%，这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。Orforglipron和Reatrutide都模拟了肠道内壁对某些营养物质的反应所产生的激素。这些激素通过作用于大脑中的受体，帮助减缓食物通过消化道的速度，降低食欲，这两种效果都能减少人们对食物的渴望，从而帮助减肥。这些药物都属于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂类药物，过去几年里，诺和诺德开发的GLP-1R激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）在全世界范围内爆火，去年销售额超过100亿美元，它已被FDA批准用于治疗2型糖尿病和肥胖。而礼来开发的GLP-1R/GIPR双重激动剂替尔泊肽（Trizepatide）已被FDA批准用于治疗2型糖尿病，预计最快在今年年底获批用于治疗肥胖。司美格鲁肽和替尔泊肽都可以帮助肥胖患者获得减肥带来的挽救生命的额外益处，例如降低血糖和降低高血压。司美格鲁肽和替尔泊肽都需要每周注射一次，这让不少使用者觉得不舒服。更重要的是，这两款药物都属于多肽类药物，多肽的生产成本很高，属于劳动力密集型。而且多肽类需要冷藏条件，这对于运输和储存的要求也更高。这导致了司美格鲁肽和替尔泊肽的价格居高不下，如果按照临床试验中的剂量使用，每个月的花费将超过1000美元。而Orforglipron是一种小分子药物，易于生产，可以包装成药丸。虽然它的价格尚未确定，但大概率比现有的多肽类药物便宜的多。Orforglipron的这项2期临床试验的领导者、麦克马斯特大学的 Sean Wharton 医生认为，Orforglipron是一个游戏规则改变者。作为一个肥胖者，之前要想实现快速、显著减肥，只有一个选择——手术减肥。司美格鲁肽的出现，让人们可以通过药物实现大约15%的体重减轻。而替尔泊肽在临床试验中实现了22.5%的体重减轻，这一数字接近了手术减肥的效果。而Orforglipron和Reatrutide，前者让更广泛的人群可以通过药物实现减肥——无需注射、价格低廉；后者实现了前所未有的减肥效果——12mg剂量下48周内减重24.2%。Reatrutide的出现，或将拔高我们对于药物减肥的期待值。更重要的是，接受8mg和12mg剂量Reatrutide治疗的肥胖患者100%都减重了5%以上。而对于司美格鲁肽来说，这个数字是90%，这意味着有10%的人无法通过司美格鲁肽获得明显减肥效果。Reatrutide之所以如此有效，是因为它同时作用于GCGR、GIPR、GLP-1R这三种决定食欲的受体，与之相比，司美格鲁肽只作用于GLP-1R，替尔泊肽作用于GIPR和GLP-1R。司美格鲁肽和替尔泊肽都可能会产生令人不快的副作用，比如恶心和呕吐。而Orforglipron和Reatrutide这两款新药同样如此。但它们的研发人员并不太担心这些可能得副作用，使用者可以通过慢慢增加使用剂量来减轻可能出现的副作用。此外，使用这些药物进行减肥的人，如果停药后，他们的体重很可能会缓慢恢复。这是因为肥胖的生物学基础，人类大脑似乎对身体储存多少脂肪有一个设定值，药物能够掩盖这个设定值，而不能彻底改变它。停止用药后还保证体重不反弹？这个想法不符合人体的生物学基础。2023年6月24日，一家名为Fractyl Health的公司在第83届美国糖尿病协会年会上报告了一项临床前研究数据。他们通过腺相关病毒（AAV）递送GLP-1基因，在胰腺中特异性、一次治疗、持久表达GLP-1。在糖尿病和肥胖小鼠模型中，实现了长期使用司美格鲁肽更好的降血糖和减重效果。这项临床前研究结果提高了基于GLP-1的治疗糖尿病和肥胖的效果，有望克服现有的基于GLP-1的糖尿病和肥胖治疗的挑战。据悉，该公司计划在2024年将该方法推进到人类糖尿病和肥胖治疗的临床试验。长效减肥药物实际上并没有解决肥胖流行的根本原因，很多人肥胖是因为没有获得健康的食物或没有进行足够的运动锻炼。但对于那些已经肥胖又想快速摆脱肥胖的人来说，这些新型减肥药物是一个不错的选择。
通过药物减肥不是也不会是唯一的解决方案，但它们的出现，是我们对抗肥胖这种流行病的革命性一步。
1. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa23023922. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa23019723. www.nature.com/articles/d41586-023-02092-94. www.fractyl.com/fractyl-health-reports-durable-improvement-in-glucose-control-weight-loss-and-insulin-reduction-in-t2d-patients-using-revita-in-open-label-phase-of-revitalize-1-pivotal-study-at-the-american-d/
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