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手术2个月后,全球首例移植猪心脏患者去世,中国首例猪器官移植人体实验预计在今年开展

临床医学

2022-03-17      

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2022年新年开启不久后的1月7日,57岁的晚期心脏病患者David Bennett做了生命中的最后一搏——接受了猪心脏移植,他也是历史上第一个接受猪心脏移植手术的患者。2个月后的3月8日下午,Bennett在马里兰大学医学中心(UMMC)去世。 

当地时间3月9日,马里兰大学医学中心在官网上发布了讣告。医生尚未给出Bennett的确切死因,但提到的细节是:几天前他的病情开始恶化。在得知自己无法康复后,他接受了富有同情心的姑息治疗。在生命的最后几个小时里,他还能与家人交流。



通过手术将猪的心脏移植到Bennett体内的马里兰大学医学中心Bartley P. Griffith博士说,“Bennett的去世让我们悲痛欲绝。他证明了自己是一个勇敢而高尚的病人,他一直战斗到最后。我们向他的家人致以最诚挚的哀悼。”Griffith是Thomas E.和Alice Marie Hales移植外科的杰出教授,也是马里兰大学医学院(UMSOM)心脏异种移植项目的临床主任,“Bennett因他的勇气和坚定的生存意志而被全世界人所知。”

马里兰大学医学院外科教授和心脏异种移植项目的科学主任Muhammad M. Mohiuddin博士补充说,“我们感谢Bennett在异种移植领域帮助贡献大量知识方面的独特和历史性作用。”

据介绍,Bennett是在2021年的10月第一次来到马里兰大学医学中心,彼时他卧床不起,需要依靠“人工肺”体外膜氧合(ECMO)维持生命,同时被认为没有资格接受传统的心脏移植手术。

“要么死,要么做这场移植手术。我想活下去,这是我最后的选择。”手术前一天,Bennett这样说。马里兰大学医学中心称,在同意接受移植手术之前,患者充分了解了手术的风险,而且手术是实验性的,风险和益处未知。

在手术之前,治疗团队申请了猪心脏移植手术的紧急使用授权。2021年12月31日,为挽救其生命,美国食品和药物管理局(FDA)通过扩展应用(expanded access)途径批准了这项申请。

当时这项手术使用的猪器官来自美国的再生医学公司Revivicor。这只供体猪的基因组中,共有10处基因修饰。研究人员敲除了3个会迅速引起器官排斥的基因;添加了6个来自人类基因组,用于提升猪心脏对人体免疫系统的耐受性;此外还敲除了一个调控生长的基因,从而避免猪心脏在植入人体后继续长大。另外,治疗团队同样也使用了实验性的抗排斥新药。


Bartley P. Griffith教授(左)与David Bennett。


Griffith 彼时提到,“这是一项突破性的手术,让我们距离解决器官短缺危机更近一步。人类心脏捐献者的数量无法满足排队等待接受移植的众多患者。”他同时评价道,“我们十分谨慎,但我们同样感到乐观的是,这场全球首次的手术可以为将来的患者提供新的选择。”

实际上,手术后,移植的心脏在几周内表现良好,没有任何排斥反应的迹象。马里兰大学医学中心发布的消息提到,患者可以花时间和家人在一起,并参与物理治疗,以帮助恢复体力。他和理疗师一起看了超级碗(Super Bowl),还经常说想回家看看他的狗Lucky。

在为Bennett的去世感到悲痛之余,Mohiuddin也表示,“我们已经获得了宝贵的见解,我们了解到,在免疫系统受到充分抑制的情况下,转基因猪心脏可以在人体内正常工作。”他补充到,“我们保持乐观,并计划在未来的临床试验中继续我们的工作。”

Griffith也补充提到,“与世界上任何首例移植手术一样,这次手术带来了宝贵的见解,有望帮助移植外科医生改善结果,并可能为未来的患者提供挽救生命的好处。”


在猪器官移植研究领域,中国走的也非常前沿。数个中国团队正在进行基因编辑的猪器官的人体移植的研究实验。


其中,南昌大学第一附属医院的邹立津团队与中科院深圳先进院于寅团队、浙江大学基础医学创新研究院王刚团队合作,在2021年率先进行了基因编辑的猪皮肤的人体试验,用于治疗烧伤病人的皮肤修复。


在接受 New Scientist 采访时,邹立津表示,将计划在2022年进行心脏或肝脏的异种移植,但具体时间尚未完全确定。团队目前正在完成技术和医疗准备工作,包括外科医生和ICU团队进行实体器官异种移植的准备工作,同时也在进行异种器官移植手术所有必要的批准工作。


目前,国内外团队在做的猪器官异种移植的研究,都是通过对猪进行基因改造,使其尽可能减少对人体免疫系统的排异反应。邹立津团队的研究也是如此,他们敲除了猪的3个基因,并敲入了8个人类基因,从而使猪器官尽可能被人体免疫系统所接受。


在去年,邹立津团队进行了一项涉及16名严重烧伤患者的基因编辑猪皮肤移植的临床试验。该研究于2022年1月7日发表在了预印本 medRxiv 上。



对于严重烧伤,通常需要用人类尸体或猪的皮肤临时覆盖伤口,以防止感染和体液流失,为从身体其他部位的皮肤移植争取时间。


在这项人体试验中,16位严重烧伤患者接受了来自基因编辑猪“Xeno X”的皮肤移植物,并在旁边移植未经基因编辑的猪皮肤作为对照,患者未接受降低排异反应的药物治疗。


结果显示,未经基因编辑的猪皮肤无法与人体组织的血管产生连接,仅能存在8天时间,这与来自人类尸体的皮肤移植持续的时间相同。而经过基因编辑的猪皮肤很快形成了血管连接并得到血液供应,存活25天后,研究团队移除了这些皮肤。所有接受治疗的人都没有任何不良反应或发生感染。


邹立津表示,这项研究表明,基因编辑的猪皮肤可以有效治疗严重烧伤,尤其是在皮肤供不应求的情况下。


据悉,邹立津团队目前正在扩大试验范围,包括那些出现生命危险的烧伤患者。他们同事还在对猪进行基因进一步基因改造,期望最终创造出外观和功能与人类皮肤一样的猪,以长期替代严重烧伤患者的皮肤。


邹立津医生

猪皮肤移植不是他们的最终目的,邹立津团队希望获得批准将基因编辑的猪器官移植到那些等不到配型器官而面临死亡的患者体内。他们预计将从心脏或肝脏移植开始。


马里兰大学医学院完成的这项猪心脏人体移植手术,使用的是正常大小的白猪,它们的器官对于人类来说太大了,因此这个猪心脏还被基因编辑敲除了一个生长激素受体基因,以防止其长的太大。邹立津认为,自己团队使用的是体型更小的小型猪,其器官大小与人类相当,因此具有一定优势。


在2018年,四川省人民医院器官移植研究所副所长潘登科研究员创立了成都中科奥格生物科技有限公司,旨在打造 “未来器官工厂”,开发可供人体移植的异种器官、生物医用材料、疾病模型实验猪等等。


潘登科研究员

据悉,中科奥格目前已培育了十余种基因修饰的人源化供体猪,为猪-猴异种器官移植临床前试验提供各种供体。在多基因修饰的人源化猪组织器官(肝脏、肾脏、胰岛)移植到非人灵长类取得了一系列重大进展。


对于此次猪心脏移植患者的死亡,潘登科研究员表示:“人类首例同种心脏移植仅存活18天,但彻底改变了当时器官移植的老格局。今天,人类首例基因工程猪异种心脏移植存活了两个月整,无疑也可以改变这一领域的新格局。”



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