疱疹是种令人恐惧的“不断给予的礼物”，发作起来连呼吸都会痛……

你是否明明前一天还生龙活虎，次日腰部却出现皮疹水疱，挠而不得、又痒又痛到“哭爹喊娘”？

你是否每每没睡好、心里烦、太操（tan）劳（wan）的时候，就发现自己的嘴角潮红，嘴唇长出小水痘，宛如“雨后春笋”，直至结痂脱落？

你是否每次都“自以为”治愈了上述恼人的水疱，却又在几年甚至几个月后与它再次“会面”直至再次“和解”……

如果是？那恭喜你，你可能已携带一类低调却绝不简单的病毒——疱疹病毒！

作为人类最流行的病毒之一，疱疹病毒一共有8种类型：单纯疱疹病毒 (HSV) 1和2、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV) 和人类疱疹病毒(HHV)6、7和8。据世界卫生组织（WHO）统计，全球0～49岁人口中有37.09亿因感染HSV1导致口唇疱疹，占比全球人口的67%。此外，全球13.2%人口（约4.9亿）因感染HSV2导致生殖器疱疹。国内也有研究报道，50岁及以上人群带状疱疹累积发病率为22.6/1000（也就是1000个50岁及以上的人中，大概有约23人发病），并且发病率呈现逐年上升的趋势。在最初的原发感染(通常是轻度或无症状的)后，疱疹病毒往往会在宿主体内终生潜伏，等待时机再次爆发。

如果你以为疱疹感染顶多只是体验几周又痒又疼的“酸爽”，那就大错特错了。近期，一项发表在Diabetologia的研究表明，疱疹病毒与糖尿病前期的发病有关：两种常见的疱疹病毒——纯疱疹病毒2型（HSV2）和巨细胞病毒（CMV）可能导致人体葡萄糖代谢受损，并显著增加感染者患2型糖尿病 (T2D) 的风险。

（图片来源：Diabetologia）

糖尿病前期是一种通常在2型糖尿病出现之前的代谢状态，当个体表现出空腹血糖受损（IFG）或葡萄糖耐量受损（IGT）时，会被诊断为糖尿病前期。先前有研究发现，糖尿病前期患者的T2D 发病率（每人每年7.6%）远高于糖耐量正常者（每人每年0.6%）。

为了调查潜伏的疱疹病毒感染和糖尿病前期的发展之间是否存在关联，研究人员分析了人群健康研究平台中几千名受试者的健康数据，并进行了从基线期（2006-2008年）到随访期（2013-2014年）大约七年的跟踪。他们发现约有360名受试者出现了糖尿病前期的标志物。有趣的是，在检查的几种疱疹病毒中，HSV2和CMV与基线时期的葡萄糖耐量正常个体中前糖尿病的发病率显著相关——与血清反应阴性的人相比，患有CMV的人前糖尿病发病率增加了33%，而感染HSV2的人患前糖尿病的可能性增加了59%！

疱疹病毒血清阳性与前糖尿病发病率的关联

（图片来源：Diabetologia）

随后，研究人员把可能影响糖尿病发生发展的众多因素（如性别、年龄、BMI、教育、吸烟、体力活动、家族史、高血压、血脂水平、胰岛素抵抗和禁食等）都考虑进去，并进行了多变量分析，发现HSV2和CMV始终且互补地促进了前糖尿病的发生。对此，研究人员表示：“以往前糖尿病的发病率主要归根于年龄、BMI、胆固醇和空腹血糖。然而这项研究的结果表明，疱疹病毒HSV2和CMV可以额外增加前糖尿病的发生风险。”

两个逻辑模型中关于（前）糖尿病发病率的病毒和混杂因素的选择比例

（图片来源：Diabetologia）

紧接着，研究人员进一步对疱疹病毒与糖尿病常用指标糖化血红蛋白（HbA1c）进行了关联分析，以更加直观地展示病毒与糖尿病的关系。HbA1c浓度可有效地反映过去8~12周的平均血糖水平。研究结果证实了研究人员他们的猜想，HSV2与 HbA1c水平显著相关，这表明病毒携带者的确具有长期的高血糖。并且，这种关联独立于其他混杂因素和前糖尿病本身的患病率。

每种疱疹病毒血清状况分别与HbA1c相关

（图片来源：Diabetologia）

由此，研究人员得出结论：感染某些疱疹病毒会对糖尿病的发生发展起到促进作用。尽管其他几种已知的糖尿病风险因素，如胆固醇和肥胖，在决定一个人发展为糖尿病的可能性方面显然比疱疹病毒发挥的作用更大，但这一新发现依然起到了很好的警示作用：面对感染率极广且终身不愈的疱疹病毒，人们仍需要投入更多的公共卫生工作来防止被感染——而疱疹病毒疫苗的研发似乎可以作为一种有效的预防工具，并有望降低糖尿病的发病率。

其实除了引发糖尿病，近年来随着对疱疹病毒研究的深入，人们逐渐意识到疱疹还与诸如阿尔兹海默病、中风和心血管疾病等发生发展密切相关。这些发现促使人们加快对疱疹病毒的疫苗研究。已上市的带状疱疹疫苗是最好的例子，它的受众多为50岁以上的中老年人，可减轻老年人群因免疫力降低而患带状疱疹的风险，也有助于避免其他老年疾病的发生。然而其它几种疱疹病毒的相关疫苗却仍在研制中。因此，进一步了解疱疹病毒的入侵机制，做到精准“对症下药”，对于疫苗的研制具有重大意义。

无独有偶，近期来自美国西北大学费恩柏格医学院的研究人员揭示了单纯疱疹病毒HSV感染神经系统的狡猾策略，为HSV1和HSV2打开了一条需要已久的疫苗开发之路。

（图片来源：Nature）

病毒在入侵细胞后，依靠马达蛋白载着它前往细胞核，然后在那里尽情繁衍；但目前并不清楚这些分子马达究竟如何被病毒操控。在这项研究中，科学家们发现病毒会在首次感染的细胞里抓住一种马达蛋白，并策反它。等要进行下一轮感染的时候，就能让它带路。

科学家们先用HSV1感染了人类的视网膜色素上皮细胞，惊喜的发现，当正常的上皮细胞被HSV1病毒入侵，病毒的衣壳大部分都留在了细胞核膜上，代表病毒已成功进入细胞核；但当宿主上皮细胞里缺乏驱动蛋白时，病毒衣壳会大量堆积在细胞质中，病毒失去了入核能力。

HSV感染上皮细胞（图片来源：Nature）

随后便是二轮感染验证。这次，团队分别在缺乏或不缺乏驱动蛋白的上皮细胞里培养HSV1病毒，然后用这些病毒去入侵自带驱动蛋白的初级感觉神经元。令人惊讶的是，正常上皮细胞里培养的病毒成功入核；而在缺乏驱动蛋白的上皮细胞里组装出厂的病毒，却极少入核。

这说明，病毒可能在首轮感染中会把上皮细胞的一些驱动蛋白收为己用，之后在下轮感染中用来入侵神经元。

为验证这一猜想，科学家对上皮细胞的驱动蛋白进行特殊替换，然后对神经元使用一种药物使得携带驱动蛋白的病毒在微管上“动弹不得”。果然，病毒对神经元的感染能力下降。

病毒捕获的驱动蛋白将衣壳转运至细胞核

（图片来源：Nature）

这一发现为HSV疫苗研发提供了新思路。正如论文作者Smith所说，“通过了解疱疹病毒是如何实现这一令人难以置信的壮举以进入我们的神经系统的，我们如今可以考虑如何去掉这种能力。如果你能阻止它同化驱动蛋白，你将让疱疹病毒不能感染神经系统。你就有了用于预防性疫苗开发的候选对象。”

疱疹疫苗的研发虽然“道阻且长”，但仍充满希望。愿在座读者终生远离这一苦恼，拥有光滑无疱的皮肤~

参考资料

[1] Woelfle T, Linkohr B, Waterboer T, Thorand B, Seissler J, Chadeau-Hyam M, Peters A. Health impact of seven herpesviruses on (pre)diabetes incidence and HbA1c: results from the KORA cohort. Diabetologia. 2022 May 11:1–11. doi: 10.1007/s00125-022-05704-7.

[2] Pegg CE, Zaichick SV, Bomba-Warczak E, Jovasevic V, Kim D, Kharkwal H, Wilson DW, Walsh D, Sollars PJ, Pickard GE, Savas JN, Smith GA. Herpesviruses assimilate kinesin to produce motorized viral particles. Nature. 2021 Nov;599(7886):662-666. doi: 10.1038/s41586-021-04106-w.

‍撰文 | 乐一

编辑 | Swagpp

来源｜梅斯医学

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