石远凯

教授、主任医师、肿瘤学博士、博士生导师

国家癌症中心副主任
中国医学科学院肿瘤医院副院长
国家抗肿瘤药物临床研究机构副主任
抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室主任
中国医师协会肿瘤医师分会会长
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会主任委员
中国抗癌协会常务理事、副秘书长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员
国家食品药品监督管理局药品审评专家
“重大新药创制”科技重大专项GCP组和化药组责任专家
国家干细胞临床研究专家委员会委员

               

王长利

主任医师、教授、博士生导师

天津市肺癌诊治中心主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

               

焦顺昌

教授

解放军总医院肿瘤中心主任
解放军总医院肿瘤内科主任
中华医学会肿瘤学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO) 常务理事
北京抗癌协会副理事长
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员
全军医学科技委员会肿瘤专业委员会副主任委员

               

石琴

教授

福建省福州肺科医院肿瘤内科四区科主任副主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科分会委员
福建省癌痛姑息委员会青年委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会委员
福建省医务志愿者协会医学康复与治疗服务专业委员会常务委员
福州市医学会肿瘤分会副主任委员
福州市抗癌协会第四届理事会理事
福州市化疗质控委员会秘书

石琴教授：埃克替尼作为我国自主研发的第一款小分子EGFR TKI药物，在ICOGEN研究中头对头比较了埃克替尼和吉非替尼的疗效，尽管两组在生存数据上无显著的统计学差异，但埃克替尼组获得了更长的PFS，请问石教授您如何看待这一研究结果？在真实世界中，埃克替尼是否为患者带来生存的获益？

石远凯教授：盐酸埃克替尼作为中国自主研发、并在中国上市的首个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，已经进行了大量的临床研究。埃克替尼的上市注册临床试验ICOGEN研究，是全球第一项直接头对头比较两种TKI药物的Ⅲ期临床试验，头对头比较了埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，两组在疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）上取得相似的结果，但在安全性方面，埃克替尼组药物相关不良事件的发生率要明显低于吉非替尼组。

后续开展的上市后临床研究，主要针对EGFR 19号外显子缺失突变和21外显子L858R突变的初治患者，对比埃克替尼与培美曲塞联合顺铂后培美曲塞维持的经典治疗方案，该临床研究结果显示，埃克替尼组的PFS显著优于化疗组，中位PFS达到11.2个月，组间具有显著的统计学差异。同时埃克替尼组药物相关的不良事件发生率比化疗组更低，患者对治疗的耐受性和安全性更好。上述两项临床研究均在中国本土进行，相关的研究结果为国内临床实践提供非常好的指导作用。

BRAIN研究针对EGFR 19号外显子缺失突变和21外显子L858R突变的晚期NSCLC伴脑转移的患者，头对头比较了埃克替尼和全脑放疗（WBI）±化疗的疗效。结果显示在颅内转移病灶的控制上，埃克替尼组明显优于全脑放疗联合化疗组，WBI组患者的中位颅内无进展生存期（iPFS）为4.8个月，埃克替尼组中位iPFS为10个月。结合以上临床研究结果，对于EGFR基因敏感突变的患者，无论是一线治疗，还是在一线以后用药，同时无论是否伴有脑转移，都显示埃克替尼良好的疗效和安全性，使患者从治疗中获益。埃克替尼在中国上市超过8年，在临床得到了广泛的应用，同时也得到学术界的广泛认可。

石琴教授：药物的临床疗效和安全性对患者而言都很重要，当前国内EGFR TKI已经呈现“三代同堂”的盛世，不同的EGFR TKI在安全性上是否存在差异？能否请王教授从谈谈埃克替尼在临床应用中的优势？

王长利教授：埃克替尼在临床应用中具有一定的优势。第一，埃克替尼众多的临床研究数据结果非常好，无论是一线治疗，还是后线治疗，以及脑转移患者的治疗，埃克替尼的生存数据有优势，同时药物安全性非常好。第二，埃克替尼在中国上市8年，在真实世界中，同样也明确了埃克替尼的疗效和安全性。

当前EGFR TKI发展迅速，第一、二、三代的药物大部分都获批了一线治疗适应证，因此在一线治疗的选择上确实存在困惑，但最终在进行治疗的选择上应该基于以下几个条件：首先生存数据是非常重要的，但药物的安全性更为重要，药物如果安全性不好，会导致临床上不会或不敢选用；第二点需要考虑药物是否有一线治疗适应证；第三是药物的相关政策，比如是否进入医保。近两年来国家医保局对相关产品做了适当的价格调整，因此在一线治疗选择上不仅仅是单一因素而是综合因素在起作用，此外，临床医生对于某一个药物的了解程度也非常重要，医生只会选择熟悉的用药方式，因此在学术推广和药品介绍上也显得非常重要。

石琴教授：从JMIT研究到2018年ASCO年会上NEJ009、NEJ026研究，均表明EGFR TKI联合治疗能够为EGFR敏感突变患者带来更好的PFS和OS获益，第一代的EGFR TKI联合化疗或抗血管生成治疗均优于EGFR TKI单药。能否请焦教授谈谈EGFR TKI联合治疗在临床的应用情况？

焦顺昌教授：基于恶性肿瘤的生物学行为，联合用药是一种合理选择，临床研究也表明EGFR TKI联合化疗或抗血管生成治疗都优于单药治疗。但联合用药的安全性需要引起重视，显然单药治疗安全性更小。此外还要考虑联合用药的经济成本，同时，联合用药会影响患者的治疗体验，口服用药和静脉给药相比，以及口服一种和数种药物相比，都有不同。

在考虑联合用药时还有很多问题需要进一步明确，比如联合治疗的方案和时机，是在无进展生存期达到后还是尚未达到前使用？以及联合用药的治疗方式选择上，是进行序贯还是维持，这些都需要进一步明确。目前的临床研究数据可能对真实世界的多种因素考虑不足，因此在将来需要更多的研究包括真实世界的数据，最终实现个体化治疗，为患者制定最合适的治疗。 

石琴教授：EGFR TKI通常用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗，两项术后辅助治疗研究ADJUVANT和EVAN研究表明，第一代EGFR TKI药物可以为EGFR敏感突变的术后患者带来更好的DFS获益。当前在术后辅助治疗上，埃克替尼的进展如何，又将面对怎样的机遇与挑战？

王长利教授：关于术后辅助靶向治疗，目前CSCO指南推荐用于有EGFR基因敏感突变的ⅢA期患者。对于早期（Ⅰ期）患者，由于Ⅰ期患者的生存期较长，而靶向药物会有耐药的情况出现，因此不推荐使用靶向药物，目前也没有任何数据支持术后Ⅰ期患者使用靶向治疗。此外，术后辅助靶向治疗的OS数据尚未获得，比如在EVAN研究中，厄洛替尼组患者的中位OS仍未达到，但化疗组中位OS已过，尽管目前两组间差距愈发明显，但缺少最终的数据，现阶段讨论认为最终结果可能是一致的。尽管如此，但术后辅助靶向治疗为临床提供了一种新的治疗选择，也是一件好事。

目前埃克替尼作为术后辅助靶向治疗的临床研究也正在进行，期待最后的数据，也相信其中会有阳性结果，如果研究数据很好，埃克替尼的应用前景还是非常好的。

焦顺昌教授：术后辅助治疗较为重要，因为术后患者有长期生存机会，从而也会让治疗的选择很慎重，目前TKI辅助治疗有较好的数据，影响了既往的固有想法。但是什么样的患者适合于术后TKI的辅助治疗需要更多的临床研究数据，需要在临床上更好的区分可以获益的患者群体，目前针对一些有高危因素的术后患者，如手术切除不足等需要进行化疗，但临床上情况较为复杂，部分患者不耐受或抵触化疗，因此靶向辅助治疗有必要在以后进一步探讨。

石远凯教授：埃克替尼的术后辅助治疗目前有数个临床试验在进行中，其中也包括有注册临床试验。术后辅助治疗的观察期相对较长，无论是治疗的DFS或OS数据都需要一定的随访时间，相比晚期一线治疗和二线以后的治疗，辅助治疗的随访时间更久。对于复发风险较高的术后同时具有EGFR基因敏感突变的患者，如部分ⅢA期患者，在未来如何应用EGFR TKI是需要密切关注的问题。其中埃克替尼的研究特别值得期待，相信未来在术后辅助靶向治疗领域能够给患者带来更多的好处。

目前复发风险较高的术后标准治疗为辅助化疗，除此以外尚缺乏成熟的新型治疗方案。因此针对此类患者寻找基于循证医学的有效治疗可以给患者带来生存获益，是非常值得期待的。