来源：生物世界

2020年诺奖得主、CRISPR 基因编辑技术奠基人之一的 Jennifer Doudna 创立的“现货型”细胞治疗公司 Caribou Biosciences 最近正经历着过山车般的起伏。

2022年5月12日，Caribou 公布了首个人体临床试验数据，其开发的基于 CRISPR 基因编辑的现货型 CAR-T 疗法 CB-010，在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中效果积极。在可评估的5名患者中，总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。截至目前，完全缓解的4名患者中，治疗后三个月仍然如此，最长的完全缓解纪录为六个月。

然而，还不到一个月时间，6月10日，Caribou 再次宣布，接受上述现货型 CAR-T 细胞治疗的患者在治疗后6个月内癌症复发，这也引发了外界对其现货型 CAR-T 疗法持久性的质疑，导致其股价大跌超过20%。

实际上，治疗效果的持久性已经成为整个“现货型”CAR-T 面临的行业难题，此前 Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences 等公司都出现了相当比例的癌症患者在治疗后6个月内复发的问题。

Caribou 公司表示，已经开始招募癌症患者进行剂量加倍的临床试验（从此前的输注4000万个CAR-T细胞提升到8000万个），将 CAT-T 细胞剂量加倍可以推动更持久的治疗反应，Caribou 公司表示，对重新提高治疗效果的持久性充满信心。

现货型 CAR-T

2017年，FDA 批准了首款 CAR-T 细胞疗法上市，人类进入细胞治疗时代，CAR-T 细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。

目前，已上市的几款 CAR-T 疗法都是使用的来自患者自身的自体 T 细胞，自体细胞疗法的优势在于能够在患者体内长时间发挥作用，且不产生排异反应，但该方法也存在着许多局限性，自体细胞疗法耗时长，一些急性白血病患者没有足够时间等待，此外，许多严重患者本身没有足够的 T 细胞用于工程化改造。

因此，许多研究团队和公司开始致力于开发异体细胞疗法，异体细胞疗法的细胞来源更多样，可以是外周血、脐带血，以及人工诱导多能干细胞（iPSC）等等，该方法更容易批量生产，耗时更少，能够解决自体细胞疗法的多种局限，也就是所谓的“现货型”细胞疗法。

其中，诺奖得主、CRISPR 基因编辑技术奠基人之一的 Jennifer Doudna 创立的 Caribou Biosciences 便是其中的代表。

基于基因编辑的现货型 CAR-T

2022年5月12日，Caribou Biosciences 宣布，其开发的基于 CRISPR 基因编辑的现货型 CAR-T 疗法 CB-010，在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中效果积极。这也是 Caribou 首次公布人体临床试验数据。

公布的数据显示，可评估的5名患者中，总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。截至目前，完全缓解的4名患者中，治疗后三个月仍然如此，最长的完全缓解记录为六个月。

CB-010 疗法是一款基于 CRISPR 基因编辑的同种异体抗 CD19 CAR-T 细胞疗法。使用 Caribou 专有的 chRDNA 技术进行基因编辑，chRDNA，即 CRISPR 杂合 RNA-DNA 技术，相比于 CRISPR-Cas9 ，chRDNA 具有高度特异性和更低的脱靶编辑水平，可实现多重基因编辑，包括多重基因插入。

CB-010 疗法进行了3个方面的基因编辑：

1、将 CD19 CAR 位点特异性敲入 T 细胞；

2、敲除 TRAC 基因（T细胞受体α恒定区），敲除后，T 细胞表面的 T 细胞受体（TCR）被清除，可避免移植物抗宿主反应（GvHD）；

3、敲除编码 PD-1 的基因，提高 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的持久性。

据悉，这也是首个临床研究中的敲除 PD-1 的同种异体 CAR-T 细胞疗法。

Caribou Biosciences 的 CEO Rachel Haurwitz 表示，目前已经获得 FDA 批准上市的3款 CD19 -CAR-T 细胞疗法（吉利德的 Yescarta、BMS 的 Breyanzi、诺华的 Kymriah），总缓解率在50%-70%，完全缓解率在30%-50%。而 CB-101的这两项数据分别是100%和80%。

此外，CB-101还有一个优势，就是给药剂量远低于上述三款 CAR-T 细胞疗法，这可能会更安全。

Rachel Haurwitz 表示，CB-101 治疗后没有出现移植物抗宿主反应（GvHD），观察到的大多数不良事件是1级或2级，在治疗的前28天内，在6名患者中的3名中观察到了更严重的3级和4级事件，但他们在接受治疗39小时内恢复，总体来说，CB-101耐受性良好。

基于这些初步临床数据，Caribou 计划进入剂量递增阶段，此次的6名患者输注的是4000万个 CAR-T 细胞，下一个队列将进行 8000万个 CAR-T 细胞的输注。

Caribou Biosciences 成立于2012年，由 CRISPR 基因编辑奠基人、2020年诺奖得主 Jennifer Doudna 和她的学生 Rachel Haurwitz 创立，后者担任公司 CEO。

2021年7月，Caribou Biosciences 登陆纳斯达克上市，这也是继 Intellia Therapeutics 之后，Jennifer Doudna 创立的又一家上市公司。

Caribou Biosciences 致力于通过 CRISPR 基因编辑技术开发下一代“现货型”CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法，解决宿主免疫系统对异体细胞疗法的排异反应，让更多癌症患者受益。

研发管线

目前，Caribou 共有4款自研管线，以及2款与艾伯维合作研发管线。

自研管线中，3款为 CAR-T 疗法，1款为 CAR-NK 疗法。3款 CAR-T 疗法均针对血液系统恶性肿瘤，其中进度最快的是 CB-010，这项靶向 CD19 的 CAR-T 疗法，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，目前正在进行1期临床试验。CB-011 目前正在申请临床试验，这项靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。CB-012 将于明年提交临床试验申请，这项靶向 CD137 的 CAR-T 疗法，用于治疗急性髓细胞白血病。

而 CB-020 则是一款基于 iPSC 的 CAR-NK 细胞疗法，用于治疗实体瘤，具体靶点信息将在今年第四季度公布。

CB-101 使用的是 Cas9-chRDNA 编辑技术，其他管线均使用 Cas12a-chRDNA 编辑技术。

此外，Caribou 还有与艾伯维合作的两款基于 Cas12a-chRDNA 的 CAR-T 细胞疗法项目，具体信息尚未公开。Rachel Haurwitz 表示，在未来还会看到 Caribou Biosciences 的更多可能性，Caribou 正在探索精准细胞疗法在肿瘤以外疾病的应用，将 iPSC 扩展到 NK 细胞以外的领域，以及将 Cas12a-chRDNA 平台应用于体内治疗。