去势抵抗性前列腺癌的联合治疗方案

前列腺癌是最常见的实体瘤，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。虽然局限性前列腺癌对患者具有良好的预后，但约三分之一的患者被诊断患有高危疾病，包括转移性癌症。转移性前列腺癌的5年生存率仅为30%左右。由于前列腺癌细胞的雄激素依赖性，雄激素剥夺疗法是转移性前列腺癌的标准治疗，包括手术和药物治疗。然而，雄激素剥夺治疗通常不能治愈。患者可发展为去势抵抗性前列腺癌。尽管目前的化疗，包括使用新型雄激素信号传导抑制剂和免疫疗法，患者仍然屈服于这种疾病。因此，去势抵抗性前列腺癌是一种致命的疾病。联合治疗是治疗这种致命疾病的一种策略，因此将成为本章讨论的重点。

关键字：

雄激素剥夺治疗，去势抵抗性前列腺癌，化疗，联合治疗，免疫治疗

介绍

前列腺癌是最常见的实体瘤，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因（ 1 ）。局限性前列腺癌患者具有良好的预后（ 2 ），然而，高达15%的前列腺癌患者被诊断为高危疾病，即前列腺特异性抗原（PSA）水平超过20ng / mL且格里森评分为8或更高的疾病（ 3 ）。转移性前列腺癌患者的5年生存率约为30%。

雄激素对正常的前列腺发育和分化至关重要，但也参与前列腺癌的发生和进展。因此，阻断雄激素受体（AR）信号传导的雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗转移性前列腺癌的标准护理（ 4 ， 5 ）。然而，ADT不是治愈性的。大多数前列腺癌细胞最终对ADT产生抗药性，成为去势抵抗（CR）表型。前列腺癌细胞的CR表型可以通过多种机制来实现，包括AR升高以维持具有循环雄激素残留水平的AR信号传导，配体结合位点中的AR突变导致受体混杂，AR结构截断产生组成性激活变体，肿瘤内雄激素生物合成用于内分泌AR激活，和/或配体非依赖性AR通过生长因子信号通路激活， 如ErbB-2（ 6-14 ）。

神经内分泌（NE）样前列腺癌细胞也可以支持CR表型。在正常的前列腺中，真正的NE细胞是一个次要群体;在癌症中，它占前列腺癌总病例的不到5%。然而，高达60%的CR肿瘤被发现含有NE样细胞（ 15-17 ），即表达NE生物标志物的细胞。NE样细胞在治疗期间从腺癌细胞中发生反式分化，特别是延长ADT，并且可以通过分泌生长因子来支持ADT下的前列腺癌细胞存活和进展（ 15-17 ）。目前，没有FDA批准的药物可以有效治疗CR前列腺癌，真正的NE前列腺癌或NE样前列腺癌患者。目前FDA批准的药物无论是单独使用还是组合使用，都只能将患者的寿命延长几个月。在本章中，我们讨论了当前的治疗方法，并总结了最近完成的联合试验以及正在进行的用于治疗CR前列腺癌的新兴联合试验。

前列腺癌目前的治疗策略

目前，根据FDA指南，治疗前列腺癌患者是一个组织良好的路线图，然而，这些选择都没有治愈作用，疾病通常会在短时间内进展。下面，我们讨论了目前用于前列腺癌每个阶段的治疗策略，包括手术和放疗，ADT，紫杉烷和siuleucel-T。

手术和放射治疗

虽然观察等待和主动监测是患有某些低风险前列腺癌的男性的首选方法（ 18 ），但其他几种策略可用于局部疾病。手术以及外照射放疗（EBRT）和近距离放射治疗都是局限性前列腺癌的常见治疗方案。EBRT通常用于高危疾病患者，而近距离放射治疗对低风险疾病患者有效（ 19 ， 20 ）。初级手术是前列腺癌的可行治疗选择，可以对肿瘤进行组织病理学分析（ 21 ）。在死亡率，疾病进展和转移方面，手术已被证明比观察等待更有益（ 22 ）。迄今为止，手术和放疗仍然是对抗局限性前列腺癌的第一道防线（ 图1 ）。然而，重要的是要注意，对于低风险患者，主动监测，手术或放疗之间的死亡率没有差异（ 23 ）。然而，这些治疗方案并非100%有效，因为可能会发生转移性疾病复发并进展为CR前列腺癌。一些已完成的临床试验如 表1 所示，而那些正在进行的新兴联合试验见 表2 。

前列腺癌进展和治疗方案。大多数前列腺癌病例在扩散到身体其他部位之前被发现。手术和放疗可以治疗局部肿瘤。转移性前列腺癌的标准治疗是ADT。然而，大多数转移性前列腺癌会复发，即CR前列腺癌的发展。CR前列腺癌最初可以用抗雄激素（例如恩杂鲁胺，阿比特龙）或免疫治疗剂（例如Sipleucel-T）进行治疗。在疾病进一步进展时，如果患者以前未接受过这些药物治疗，则除了阿比特龙和恩扎鲁胺外，还可以使用多西紫杉醇和卡巴伊赛。不幸的是，这些CR前列腺癌治疗只会在患者屈服于疾病之前将患者的生命延长不到一年

正在进行的前列腺癌联合疗法的临床试验。

雄激素剥夺疗法

    ADT是治疗转移性前列腺癌的标准护理，可以通过各种方法进行，包括睾丸切除术，化学去势，抗雄激素治疗和/或其组合。化学去势使用化学物质来减少睾丸中睾丸激素的产生，从而防止前列腺癌细胞的雄激素刺激。目前，用于去势的化学物质包括促黄体激素释放激素（LHRH）或促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂（ 1 ， 5 ）。

通常，雄激素主要在睾丸和肾上腺中产生。出乎意料的是，约50%的CR前列腺癌细胞表现出内分泌调节，即，它们可以从胆固醇（胆固醇（ 10 ， 14 ）进行从头开始的睾酮生物合成。因此，治疗CR前列腺癌的一种新途径是抑制这些细胞中的雄激素生物合成。为了增强ADT的功效，抗雄激素可以与化学或手术去势结合使用，这将通过降低癌细胞合成或利用雄激素信号传导的能力来进一步减少对前列腺癌细胞的雄激素刺激。一类抗雄激素是雄激素生物合成抑制剂，如醋酸阿比特龙。这些药物可消除CYP17A的活性，CYP17A是一种参与雄激素生物合成两个关键步骤的酶;因此，这些化合物是前列腺癌的有效治疗选择，能够进行肿瘤内雄激素生物合成。一项针对化疗未发疗的CR前列腺癌患者的III期临床试验（ NCT00887198 ）显示，总生存期增加了3.7个月，并开始化疗的时间和阿比特龙治疗后PSA进展的时间也增加了（ 24 ）。多西他赛进展后阿比特龙的III期试验（ NCT00638690 ）将患者的生存期延长了四个月，并将无进展生存期（PFS）提高了两个月（ 25 ）。这两项研究导致FDA于2011年批准醋酸阿比特龙用于治疗化疗初期患者的CR前列腺癌以及多西紫杉醇耐药性。

    另一类抗雄激素是AR阻滞剂，这是一种AR拮抗剂，可防止雄激素受体的核易位和DNA结合。AR阻滞剂比卡鲁胺（Casodex）和第二代药物恩杂鲁胺（Xtandi）分别于1995年和2012年获得FDA批准用于治疗前列腺癌。III期肯定试验（ NCT00974311 ）确定，恩杂鲁胺在CR前列腺癌患者中将生存期延长了五个月，多西紫杉醇治疗后（ 26 ）。在PRECIVE III期试验（ NCT01212991 ）中，恩杂鲁胺被证明可以延缓化疗初期患者的影像学疾病进展，其中65%的患者无病12个月，而安慰剂患者为14%。该试验还显示，恩杂鲁胺治疗的总生存期提高了2个月（ 27 ）。有趣的是，在CR前列腺癌患者中进行的STRIVE试验（ NCT01664923 ）显示，与使用比卡鲁胺5.7个月相比，恩杂鲁胺在19.4个月时具有显着更高的PFS，并且增加了PSA进展的时间（ 28 ）。这些结果导致近年来恩杂鲁胺在治疗前列腺癌方面比比卡鲁胺更受欢迎。最近，由于SPARTAN试验（ NCT01946204 ）的成功，阿帕鲁胺（Erleada）被FDA批准用于治疗非转移性CR前列腺癌，该试验表明阿帕鲁胺可以将无转移生存期延长两年以上（ 29 ）。

虽然ADT自1941年以来一直是治疗转移性前列腺癌的金标准（ 4 ），并且是一种终身治疗，但这种疗法最终失败了。因此，正在进行的研究目前正在分析潜在的联合治疗，以降低ADT后复发的风险或治疗CR前列腺癌。

紫杉烷类

    紫杉烷是抗癌剂，可以稳定微管以防止细胞分裂和有丝分裂，从而导致快速分裂的肿瘤细胞的细胞死亡。紫杉醇（紫杉醇）是这些用于晚期癌症治疗的第一种也是最常见的抗微管药物（FDA于1998年批准）。多西他赛（Taxotere）是FDA批准的为数不多的用于治疗CR前列腺癌的药物之一。与泼尼松联合使用时，多西紫杉醇已被证明与米托蒽醌相比，生存期为 2.4 个月。卡巴他赛（Jevtana）是紫杉烷家族的另一个成员，用于对抗几种癌症中的多西他赛耐药性;然而，对两种紫杉烷的耐药性可以通过ABC1转运蛋白P-糖蛋白（ 30 ， 31 ）的上调发生。应该注意的是，紫杉烷是剧毒的，经常导致患者的严重副作用（ 30 ）。因此，更具选择性的化合物的开发仍在继续。

西普勒塞尔-T

   Sipuleucel-T是通过白细胞增进收获的外周血单核细胞的免疫产物。树突状细胞与PA2024共培养，PA2024是前列腺酸磷酸酶（PAcP）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的重组融合蛋白，然后输注到患者体内。PAcP是一种前列腺上皮特异性分化抗原（ 11-13 ），在约95%的前列腺癌中表达，而GM-CSF刺激树突状细胞成熟和活化。这些自体树突状细胞的输注刺激患者的免疫系统，特别是抗肿瘤T细胞，以靶向癌细胞。这种免疫疗法已被证明可以在CR前列腺癌患者中提供4.5个月的生存获益，并且患者具有良好的耐受性（ 32 ， 33 ）。IMPACT试验表明，当患者PSA水平较低时，Sipuleucel-T的效果最大（ 34 ）。Sipuleucel-T于2010年被FDA批准为治疗多西紫杉醇治疗前后无症状或症状轻微的转移性CR前列腺癌的一线或二线治疗（ 35 ）。目前，研究继续扩大可用于治疗前列腺癌的免疫产品的潜在库，包括T细胞激活剂ipilimumab，以及抗ErbB-2抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等。

去势抵抗性前列腺癌的联合治疗

前列腺癌经常对上述各种疗法产生抵抗力并取得进展。与当前治疗策略的联合疗法可以有效地抑制肿瘤并延长患者的寿命。大多数组合利用 ADT 或雄激素剥夺条件，并且联合疗法与放疗、化疗和免疫疗法显示出希望。

辐射与 ADT 的组合

      转移性前列腺癌的标准治疗，与其他FDA批准的CR前列腺癌药物相比，ADT具有更多潜在的治疗组合。越来越多的高危疾病患者接受ADT和放射治疗，以预防或延缓CR前列腺癌的发展。现在高度鼓励在中危或高危疾病患者之前、期间和之后使用 ADT。与单独放疗相比，ADT联合放疗后，总生存率、无疾病生存期、无远处无转移生存期和无生化生存率均增加（ 36-39 ）。雄激素抑制与局部放疗的详细协同作用机制仍在研究中。一种提出的机制是，AR抑制可能导致非同源末端连接（NHEJ）的下调和前列腺癌细胞对辐射的进一步致敏（ 40 ）。然而，应该注意的是，ADT和放疗的联合治疗可能导致NE样前列腺癌细胞群的不良增加，从而增加CR前列腺癌对治疗的耐药性的可能性（ 41 ）。患者也可能通过ADT和放疗的组合进行过度治疗。因此，应进一步研究该组合的最佳时间和持续时间以减少不良反应（ 36-39 ）。根据STAMPEDE试验（ NCT00268476 ），前列腺放疗在晚期和转移性疾病中正在出现的作用，其中尽管诊断为转移性疾病，但患者仍被随机分配接受前列腺放射治疗（ 36-39 ）。在该研究中，虽然它没有显示出总体生存获益，但低容量转移性疾病患者被证明具有总体生存优势。

二氯化镭-223（镭-223，Xofigo）值得关注。镭-223发射低水平的α粒子辐射，导致DNA双链断裂和细胞死亡。它也是一种“钙模拟物”。ALSYMPCA试验（症状性前列腺癌患者的α拉丁蛋白， NCT00699751 ）单独使用镭-223治疗转移性CR前列腺癌，在所有不良事件明显少于安慰剂患者的亚组中，其总生存期（14.9个月对11.3个月）显示出显着的疗效（ 42 ）。然而，将阿比特龙与镭-223联合使用的ERA 223试验发现，无骨事件生存率没有改善;相反，这种组合的骨折发生率增加（ 43 ）。因此，已经提出了骨保护剂，并且研究继续进行镭-223与恩杂鲁胺的组合（PEACE III试验）。镭-223联合治疗与ADT以外的其他疗法的益处仍在进一步研究CR前列腺癌。

化疗与 ADT 联合使用

    ADT联合化疗是另一种潜在的联合治疗选择，可靶向雄激素敏感（AS）和雄激素非依赖性（AI）前列腺癌细胞。GETUG-AFU 15试验（ NCT00104715 ）显示，ADT与多西紫杉醇的存活率增加了5.7个月，然而，这种组合增加了严重的副作用以及由于多西他赛毒性引起的死亡（ 44 ）。CHAARTED试验（ NCT00309985 ）发现，这种组合的总生存期有统计学意义，比单独使用ADT的患者寿命延长了13.6个月，生化，症状和放射成像进展的时间增加了8.5个月（ 45 ）。STAMPEDE试验（ NCT00268476 ）证实，与单独使用ADT相比，ADT和多西紫杉醇的组合可提供约10个月的生存获益，并且在CHAARTED试验中观察到PFS增加，并证实了GETUG-AFU 15试验中发现的高毒性。此外，STAMPEDE试验表明，唑来膦酸（Zometa）是一种减缓破骨细胞活性的药物，与ADT联合使用对前列腺癌患者的生存几乎没有影响（ 46 ）。多西紫杉醇的短期和长期毒性是真实的，需要努力寻找替代药物或减轻毒性。

细胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂是降低紫杉烷毒性的可能替代药物。ERK抑制剂可以增加多西紫杉醇对CR前列腺癌细胞的效力（ 47 ）。因此，ERK抑制剂可以在ADT下与多西紫杉醇一起使用，这将降低多西紫杉醇剂量及其毒性，同时达到类似的治疗指数（ 47 ）。这种新组合的未来临床试验可能会对这个问题有更多的了解。

其他用于联合治疗CR前列腺癌的化疗药物是Poly（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。两个临床前模型显示奥拉帕尼和恩杂鲁胺在雄激素敏感和独立细胞系和异种移植模型中的协同抗癌作用（ 48 ， 49 ）。最初在II期试验（ NCT01972217 ）中，阿比特龙和奥拉帕尼的组合发现，与单独使用阿比特龙相比，转移性CR前列腺癌患者的PFS增加了5.6个月（ 50 ）。该组合的一项 III 期试验 （ NCT03732820 ） 具有显著的结局，包括延长所选生物标志物人群的生存期。因此，Rucaparib和Olaparib抑制剂均已获得FDA批准用于治疗具有特定遗传改变的转移性CR前列腺癌。

免疫治疗与ADT的结合

    免疫疗法，即癌症疫苗，代表了与ADT结合的另一种有希望的治疗方法。其中一种选择是PSA靶向痘病毒疫苗PROSTVAC-IF，最初据报道，该疫苗可将死亡率降低44%，并为前列腺癌患者提供8.5个月的生存期（ 51 ）。然而，进一步的研究表明，单独使用PROSTVAC-IF并不能有效增加总生存期（ 52 ）。因此，前列腺癌特异性免疫疗法正在被探索为联合治疗的一部分。目前，两项III期临床试验正在进行中，分析PROSTVAC-IF与ADT组合的生存影响（ NCT00450463 ， NCT01867333 ）。

其他临床前研究包括分析靶向Muc1的CAR-T细胞，Muc1是一种糖蛋白，通常在前列腺癌细胞表面表达，但不在非癌组织中表达。研究发现，Muc1 CAR-T细胞与抗雄激素氟他胺联合使用可有效减少前列腺癌肿瘤生长。该研究进一步确保了氟他胺不会对CAR-T-Muc1活性产生负面影响（ 53 ）。联合治疗也可以通过靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）来使用;Murga等人（ 54 ）表明，与抗微管剂单甲基尿抑素E偶联的抗PSMA抗体对表达PSMA的前列腺癌细胞有效。这种抗体 - 药物偶联物与恩杂鲁胺或阿比特龙的组合导致前列腺癌生长的协同抑制，因为抗雄激素增加了PSMA的表达。最近的进展确定胰岛素样生长因子（IGF）也有助于去势抵抗。因此，靶向PSMA与IGF-1 / IGF-2中和抗体xenuzumab联合恩杂鲁胺在临床前模型中已成功抑制前列腺癌生长（ 55 ）。

靶向雄激素生物合成与ADT的组合

     一些研究已经研究了与雄激素生物合成抑制剂的组合，而不是传统上用于CR前列腺癌治疗的ADT中使用的组合。发现同时使用阿比特龙和恩杂鲁胺治疗关闭雄激素信号传导没有益处（ 54 ）。或者，虽然结合阿比特龙和LHRH激动剂可以减轻肿瘤负担，但它不会改变患者的预后。出乎意料的是，该研究发现糖皮质激素受体（GR）对雄激素阻塞的反应上调，这表明了潜在的抵抗机制（ 56 ）。Hamid等人表明，度他雄胺（一种5α-还原酶抑制剂）和恩杂鲁胺的组合导致前列腺癌细胞生长在培养物中的协同作用（ 57 ）。

对队列研究的分析显示，他汀类药物（降胆固醇药物）的使用与几种癌症风险的降低相关，包括前列腺癌及其晚期进展，以及生存率的提高。这可能是由于胆固醇是类固醇生物合成的独特来源，包括前列腺癌细胞所依赖的睾丸激素。几项研究表明，ADT和他汀类药物的组合降低了晚期前列腺癌的风险，并提高了前列腺癌患者的生存率（ 58-60 ）。他汀类药物和阿比特龙的组合表现出细胞生长抑制的附加作用（ 61 ）。有趣的是，一种新的他汀类衍生物辛伐他汀羟基酸（SVA）似乎比其母体化合物辛伐他汀对CR前列腺癌细胞更有效，毒性最小（ 62 ）。此外，SVA在与醋酸阿比特龙或多西紫杉醇联合培养物中对CR前列腺癌细胞表现出额外的抑制作用（个人观察）。由于有希望的体外研究，SVA联合ADT治疗CR前列腺癌的潜在临床用途值得进一步研究。

ADT下放疗与免疫治疗的结合

     放射治疗最初被认为是免疫抑制性的，因此将免疫治疗与放射治疗相结合被认为是不可信的。然而，辐射并不像最初认为的那样对免疫系统有害，甚至可以刺激对各种癌症的免疫反应（ 63 ）。奎拉斯等人首先表明，免疫疗法和放射治疗的组合有协同作用的证据（ 64 ）。随后，许多研究已经针对他们感兴趣的特定癌症定制了这种组合。

在前列腺癌的背景下，一项II期试验（ NCT01807065 ）分析了CR前列腺癌男性中siuleucel-T和辐射的组合。结果显示，放疗不影响产物参数或siuleucel-T治疗的递送（ 65 ）。这种组合的临床试验正在进行中，以确定siuleucel-T和放射治疗是否为CR前列腺癌患者提供生存益处。

ADT下化疗与免疫治疗联合

已经进行了Sipleucel-T联合多西紫杉醇的III期试验，其中发现当患者在Sipleucel-T治疗几个月后接受多西紫杉醇治疗时，总生存期增加了约10个月（ 66 ）。与此同时，仍在努力使FDA批准PROSTVAC-IF用于治疗前列腺癌或CR前列腺癌。一项将PROSTVAC-IF与多西紫杉醇（ NCT02649855 ）相结合的III期临床试验正在进行中。

免疫检查点抑制剂作为单一药物的临床试验尚未成功（ 67 ）。因此，研究已经寻求与这些分子的组合。CR前列腺癌的I / II期研究分析了ipilimumab的作用，ipilimumab是一种单克隆抗体，可阻断免疫调节分子细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）与其配体的结合以增强T细胞活化和增殖（ 68 ）。试验显示，ipilimumab和放疗的组合对患者具有良好的耐受性，并且具有有效的抗肿瘤特性，包括PSA水平降低50%和疾病稳定（ 69 ）。不幸的是，一项III期试验显示，这种组合在多西紫杉醇抵抗性前列腺癌患者中没有生存优势（ 70 ）。有趣的是，抗PD-L1抗体durvalumab在临床环境中取得了一些成功。Karzai等人的一项小型研究确定，杜伐单抗与奥拉帕尼有效对抗DNA损伤反应蛋白中具有高突变负荷的CR前列腺癌（ 71 ）。许多其他免疫疗法研究，包括pembrolizumab和durvalumab，目前正在进行联合疗法，包括Olaparib，AKT抑制剂等用于CR前列腺癌治疗。

ADT下与多西紫杉醇的组合

     多西他赛的治疗组合对患者生存率的影响好坏参半。例如，沙利度胺与抗VEGF-A抗体贝伐珠单抗和多西紫杉醇联合使用在II期临床试验（NCT00091364）中有效地降低了PSA水平（ 72 ）。一项III期试验发现，与单独使用多西他赛相比，来那度胺与多西他赛联合使用由于毒性而降低了患者的生存率（ 73 ）。虽然在这种特定组合中添加抗血管生成剂贝伐珠单抗导致PSA和疾病的显着降低，但多西他赛与泼尼松龙和贝伐珠单抗的III期试验（ NCT00110214 ）显示，使用或不联合贝伐珠单抗治疗的总生存率没有差异（ 74 ）。

继续努力开发新的化合物和组合。至于临床前模型，脂肪酸结合蛋白5（FABP5）抑制剂与多西紫杉醇或卡巴他赛的组合在体外和体内显示出协同细胞毒性作用（ 75 ）。类似地，多西他赛纳米颗粒与核因子κB配体（RANKL）单克隆抗体地诺单抗的受体激活剂组合，导致前列腺癌异种移植动物模型中肿瘤负担和骨转移的存活率增加和减少（ 76 ）。发现多西他赛与抗微管药物甲苯咪唑联合使用可有效对抗前列腺癌;进一步的分析显示抗肿瘤活性增强，无毒性（ 77 ）。

新型小分子抑制剂作为单一试剂及其组合

      小分子抑制剂是对抗前列腺癌的潜在有用药物，无论是作为单一药物还是与ADT联合使用。磷酸酶和张力素同源物（PTEN）丢失在晚期前列腺癌中很常见，因此靶向雷帕霉素（mTOR）途径的AKT /哺乳动物靶标 - PTEN调节途径 - 可能代表一种可行的治疗选择（ 78 ）。临床前模型显示，磷酸肌醇3-激酶（PI3K）或AKT与小分子AZD8186或AZD5363的抑制与ADT联合使用可增强异种移植前列腺癌肿瘤的生长抑制（ 79 ）。然而，AKT抑制剂可导致PSA水平升高（ 62 ）。因此，应开发用于该治疗的替代生物标志物。 小分子抑制剂也与多西紫杉醇联合使用，结果好坏参半。由于在进展为CR表型（8 ，47 ）时激酶信号通路的频繁改变，因此尝试抑制酪氨酸激酶和相应的下游分子作为CR前列腺癌的治疗。虽然I / II期试验（NCT00439270 ）显示，Src和BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼（Sprycel）与多西紫杉醇联合使用对患者耐受性良好，但III期READY试验（NCT00744497 ）显示患者生存率没有改善（80 ）。达沙替尼和阿比特龙的组合也没有显示出对患者的任何益处（81 ）。III期TRAPEZE试验（NCT00554918 ）联合多西他赛与锶-89、唑来膦酸或两者均显示骨转移显著减少，但对唑来膦酸和多西他赛治疗后患者总体生存率没有影响（82 ）。SYNERGY试验（NCT01188187 ）表明，多西紫杉醇和custirsen（一种抑制耐药相关伴侣蛋白Clusterin产生的反义寡核苷酸）的组合也不能改善患者总生存期（83 ）。AFFINITY试验（NCT01578655 ）也未导致使用custirsen和cabaztaxel组合改善患者生存率 。 一个有趣的小分子是Aneustat（OMN54），一种多价植物药物，正在接受I期临床试验（NCT01555242 ），用于晚期癌症，主要是淋巴瘤。临床前研究表明，多西他赛和Aneusstat治疗通过抑制AR，AKT磷酸化和Bcl-2表达，降低了前列腺癌LNCaP C4-2细胞系和LTL-313H前列腺癌组织小鼠异种移植物的生长，具有潜在的协同效应（85 ）。因此，提出多西他赛与Aneusstat的组合可以进一步延长前列腺癌患者的寿命。同时，早期离体研究表明，多西紫杉醇和多巴胺D2受体激动剂溴隐亭的组合有效地减少了前列腺癌异种移植模型中的肿瘤生长和骨转移（86 ），这是前列腺癌治疗的潜在新型组合。 开发更多用于CR前列腺癌治疗的新型化合物同样重要。例如，他汀类衍生物SVA，咪唑吡啶衍生物和孕烯类似物（87-89 ）已被证明在雄激素还原条件下对CR前列腺癌细胞有效。当务之急是继续努力研究它们在CR前列腺癌治疗中的效用。

结论

    总之，虽然没有单一的药物或药物组合被证明可以治愈CR前列腺癌患者，但继续取得重大进展，晚期前列腺癌患者的寿命更长。我们提出，转移性前列腺癌治疗的下一个直接步骤是使CR前列腺癌成为一种慢性疾病，同时改善患者的生活质量。总之，这些将实现我们降低前列腺癌致死性的直接目标。虽然当前组合的进步很重要，但开发能够靶向腺癌和神经内分泌前列腺癌细胞群的新型化合物也是当务之急，同时使正常细胞免受细胞毒性的影响。

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