阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）又译为阿兹海默症，在国内又称之为“老年痴呆”，是一种持续性神经功能障碍、不可逆的脑神经退行性疾病［1］，也是失智症中最普遍的成因，症状表现为逐渐严重的认知障碍（记忆障碍、学习障碍、注意障碍、空间认知机能及问题解决能力的障碍），逐渐不能适应社会；目前已成为老年人主要的死亡原因之一［2］。

100多年前，德国医生Alois Alzheimer发表了第一个阿尔茨海默病(AD)病例，并在患者大脑组织中发现大量淀粉样斑块和神经原纤维缠结。但在那个年代，人均寿命只有40多岁，而这种病症多在60岁左右才会出现，患这种疾病的人还很少见。

而百年后的今天，随着全球人口寿命的大幅度延长，阿尔茨海默病(AD)席卷了地球上的每一个角落，成为影响全球数千万人的梦魇。据统计，在2016年65岁以上的患者用于治疗痴呆病症的总费用已经高达2.36万亿，对人类社会造成了沉重的经济负担和社会负担。且有学者预计到21世纪中期的时候AD患者会达到1380万人，平均每33秒就会有一位新的患者［3］。

AD发病机制及治疗药物研究

AD主要病理学特征为β淀粉样蛋白(β-amy-loid protein，Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque，SP)，以及细胞内Tau蛋白过度磷酸化聚集所形成的神经纤维缠结(neuro fibrillary tangle，NFT）和神经元的丢失［4］。

然而AD的发病机制至今仍未被完全破译，目前存在很多假说，包括：①金属离子的代谢紊乱和信号通路的改变。②脑供血和营养的不足。③淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)、早老素基因(presenilin，PSEN)的突变和载脂蛋白E(Apo lipoprotein E，ApoE)等位基因的突变。④ 线粒体紊乱。⑤神经生长因子的缺乏。⑥Aβ毒性假说。⑦Tau假说等［5］。一直以来，Aβ毒性假说在AD的发病机制中占领着主导地位，是大部分新药研发的指导思路。

目前，全球用于AD临床治疗的药物只有寥寥数款，且绝大多数都是症状缓解类药物，对于AD疾病进展无能为力。各大制药企业在过去几十年间相继投入数千亿美元研发新药，大多折戟沉沙，纷纷以失败告终。从1998年到2017年，就有146款药物中途夭折［6］。直至2021年6月，美国FDA正式批准aducanumab用于治疗阿尔茨海默病（AD），似乎让AD患者看到了罕见的光明。

不同于以往，aducanumab是继2003年以来首个针对AD潜在病理生理学的治疗药物，可以选择性地结合Aβ和可溶性低聚物，抑制Aβ的聚集，从而影响AD的疾病进程；但因相关试验的局限性，其安全性、有效性也引起了医学众多专家学者的大量争议。

Aducanumab的出现，是十年磨一剑的希望，还是只是昙花一现的绚烂？作为最佳的医生学术合伙人，小灵也很好奇这个问题的答案。

Aducanumab治疗AD的系统性评价

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1. 有效性方面：

Ferrero, J.等曾对aducanumab进行过I期临床试验，通过随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量的方式在健康受试者及轻至中度AD患者体内测试aducanumab的安全性、耐受性和免疫原性并初步描述aducanumab的药代动力学特征。试验将受试者随机分为7组，每组8例患者按照6:2的比例分别随机静脉注射aducanumab（0.3,1,3,10,20,30,60mg/kg)或安慰剂。实际共53例患者完成了试验。在接受aducanumab治疗的39例患者中，10例患者发生与治疗相关的不良事件，具体为头痛、淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)、腹泻和发热。受试者对30mg/kg及以下剂量的aducanumab耐受性良好，没有患者的抗aducanumab抗体阳性［7］。

Sevigny, J.曾研究过aducanumab在AD临床前期和轻度AD患者中的安全性和耐受性，并初步评估药物对大脑中淀粉样斑块含量的影响、不同给药剂量下药物血清和脑脊液浓度及多剂量给药后药物在体内的免疫原性。受试者每月静脉注射固定剂量aducanumab（1,3,6,10mg/kg）或安慰剂，持续1年。最终125例患者完成试验。试验发现 aducanumab可以穿透AD患者的大脑，在体内长期滞留，单次给予aducanumab不影响血浆和大脑Aβ浓度，在反复注射后，可达稳态浓度，并以时间和剂量依赖性的方式减少Aβ。在54周的治疗中，PET检查显示3、6、10mg/kg剂量组患者大脑中淀粉样斑块含量显著减少，而在安慰剂组中几乎没有变化［8］。

此外，已进行了EMERGE(NCT02484547)和ENGAGE（NCT02477800）2项Ⅲ期临床试验，评价aducanumab在减缓认知和功能障碍方面的疗效，以及药物对AD临床进展的影响。但这2项临床试验在计划完成前因安全性以外的原因被终止，最终根据预设的统计分析方法，对已收集的数据进行分析。EMERGE试验共招募1638例患者，按1:1:1的比例随机接受低剂量aducanumab(ApoE ε4基因携带者为3mg/kg，非携带者分别为6mg/kg)、高剂量aducanumab（10mg/kg)或安慰剂治疗。其中488例患者纳入了亚组研究，对大脑进行PET检查和脑脊液生物标志物检查。试验以给药后第78周时的CDR-SB的平均基线分数为主要疗效终点，与安慰剂相比，高剂量组的患者CDR-SB平均基线变化有统计学意义[-0.39(-22%)，P=0.012]。同时以MMSE、AD评定量表认知分量表、日常生活能力评估量表轻度认知障碍版为次要终点，高剂量组在所有次要终点的评价上与安慰剂组相比具有显著差异(P<0.05)。低剂量组评分变化也好于安慰剂组，但不具有统计学意义(P>0.05)。

试验结果说明高剂量aducanumab治疗可使患者认知和功能下降减少，减慢疾病发展。亚组研究中，纳入的488例患者中有302例在第78周进行了相关检测与评估，与安慰剂组相比，低剂量和高剂量组的PETSUVR的基线显著降低(P<0.0001)，生物标志物p-tau和t-tau的基线浓度也显著降低。Aducanumab在亚组研究中具有突出的治疗效果［9］。

ENGAGE试验的试验方法与EMERGE一致，但在治疗终点78周时CDR-SB评分变化上，aducanumab治疗组和安慰剂治疗组之间差异无统计学意义(P>0.05)。Aducanumab的血脑屏障穿透能力有限，和对淀粉样斑块较宽的选择性，可能是导致2项试验疗效存在差异的原因［10］。

小灵梳理检索的其他文献，也均指向aducanumab治疗AD患者显示出一致的益处证据。部分文献归纳见下表［11-13］:

2. 安全性方面：

在Ferrero, J.进行的Ⅰ期临床试验3078例受试者中，淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)总发生率高达24%，水肿或积液(ARIA-E)发生率在ApoE ε4携带者中更高。而在安慰剂组，含微小出血或铁血黄素沉着(ARIA-H)/ARIA-E的发生率为5%。其他发生率大于2%且至少比安慰剂组高2%的不良反应有头痛、跌倒、腹泻、精神改变(意识混乱、谵妄、定向障碍等)。

在EMERGE(NCT02484547)和ENGAGE(NCT02477800)2项Ⅲ期临床试验中，10mg/kg剂量组最常见的药物不良反应是ARIA，具体表现为ARIA-E以及ARIA-H的影像变化。在长达41个月的延长期治疗观察中，每月接受1次aducanumab治疗的受试者中有0.6%(15例/2689例)的患者体内出现了抗aducanumab抗体，但没有观察到抗 aducanumab抗体对药物暴露或药物疗效产生影响。

关于aducanumab是否有致畸性，仅有学者在体外进行了aducanumab对大鼠生育影响的研究，结果显示不具有致畸性，且体重、年龄、性别和种族对药物代谢动力学有影响，但不具有临床意义。对于肾或肝功能不全患者的安全性研究尚未进行。总之，aducanumab作为一款新药，许多研究包括与药物安全性相关的致畸、致癌、致突变性的研究、特殊人群中的安全性与药代动力学研究、作为抗体其免疫原性的定量评价等都有待补充。

综上所述，aducanumab的上市具有一定的里程碑意义，它是一种新的AD治疗策略，为疾病治疗提供了新的可能，具有疾病修饰的潜力；但是aducanumab的治疗效果以及AD患者的认知获益证据在一定程度上存在不足。FDA通过了该药物的审批，或许更多是出于对患者治疗需求的考虑，意在为严重AD患者提供早期有潜在价值的治疗方案，仍需再进一步验证Aducanumab的疗效和安全性。

参考文献

[1]来兰梅，凌翠霞，张向飞，等.阿尔兹海默症发病机制的研究进展[J].商丘师范学院学报，2018(12) :27-29.

[2]ALZHEIMER’S A.2020 Alzheimer's disease facts and figures[J].Alzheimer's Dement202016(3):391-460.

[3] GAUGLER J，JAMES BJOHNSON T，et al.2016 Alzheimer's disease facts and figures [].Alzheimers Dement(Amst)，2016，12(4):459-509

[4] NELSON RSAWAYA MRBALBIRNIE M，et al.Structure of the cross-ß spine of amyloid-like fibrils[1] Nature2005，435(7043):773-778.

[5] VERDILE GMARTIN RN.Molecular genetics of Alzheimer's disease[1].Aging，2009，5(6):417-425.

[6]RESEARCHING ALZHEIMER’S MEDICINES：SETBACKS AND STEPPING STONES 2018

[7]FERRERO J，WILLIAMS LSTELLAH，etal.First-in-human，double-blind,placebo-controlled，single-dose escalation study of aducanumab(BIIB037)in mild-to-moderate alzheimer's disease[1].Alzheimers Dement(NY)，20162(3):169-176

 [8]SEVIGNY JCHIAO P，BUSSIERE T，et al. The antibody aducanumab reduces A beta plaques in alzheimer’s disease [J]. Nature，2016537(7618):50-56

[9] BIOGEN.Aducanumab(marketed asaduhelm)information [EB/OL].Cambridge:BiogenInc，2021-06-07[2021-06-12].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761178s000lbl.pdf.

[10]徐雅楠,赵志刚.治疗阿尔茨海默病的新药Aducanumab[J].中国临床药理学杂志,2022,38(04):352-355.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.04.014.

[11]Herring William L,Gould Ian Gopal,Fillit Howard,Lindgren Peter,Forrestal Fiona,Thompson Robin,PembertonRoss Peter. Predicted Lifetime Health Outcomes for Aducanumab in Patients with Early Alzheimer's Disease.[J]. Neurology and therapy,2021,10(2).

[12]Philip Rosenstiel,Carmen Castrillo-Viguera,Sarah Gheuens,Tianle Chen,John O'Gorman,Ping Chiao,Guanfang Wang,Christian Hehn,LeAnne Skordos,Christoph Hock,Roger M. Nitsch,Samantha Budd Haeberlein,Alfred Sandrock. P1‐041: 24‐MONTH ANALYSIS OF APOE ε4 CARRIERS IN PRIME: A RANDOMIZED PHASE 1B STUDY OF THE ANTI–AMYLOID BETA MONOCLONAL ANTIBODY ADUCANUMAB[J]. Alzheimer's & Dementia,2018,14(7S_Part_5).

[13]Haeberlein, S.B., Castrillo-Viguera, C., Chen, T., O'Gorman, J., Rajagovindan, R., Patel, D.,et al.Aducanumab titration dosing regimen: 36-month analyses from prime, a phase 1b study in patients with early Alzheimer's disease[J]. Prev. Alzheimer's Dis.,2018.

[14] Von Rosenstiel, P,et al.Aducanumab 48-month analyses from prime, a phase 1b study in patients with early Alzheimer's disease[J]. Prev. Alzheimer's Dis,2018.

[15] Viglietta, V., et al.12-month interim analysis of ApoE4 carriers for fixed and titration dosing regimens in prime, a phase 1b study of aducanumab[J]. Neurodegenerative Dis.2017.

本篇作者 | 小灵 

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