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阿尔兹海默症治疗新方法！Nature重磅：靶向T细胞和小胶质细胞间的毒性交联预防神经退行性变

临床医学

2023-03-21

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我们都听过老年痴呆，但你知道吗？全世界几乎每 3 秒就有一例阿尔茨海默症确诊患者，总计已超过 5000 万，而中国是世界老年痴呆患者最多的国家，已经超过 600 万。

目前主流认可度较高的发病机制主要有两个假说：脑内细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积和细胞内Tau蛋白聚集导致的神经元死亡和认知障碍。tau蛋白是一种具有朊病毒样行为的错误折叠蛋白，与阿尔茨海默病紧密相关，其可以在大脑中形成缠结，不可逆转地损伤神经元。

近日，华盛顿医学院研究者们系统地比较了淀粉样蛋白沉积或tau聚集和神经退行疾病的小鼠大脑中的免疫环境。研究发现，患有tau病的小鼠(而不是淀粉样蛋白沉积的小鼠)产生了独特的先天和适应性免疫反应，过度活化的小胶质细胞或T细胞引起了tau介导的神经退行性变。他们的研究结果揭示了在tau病和神经变性中，激活的小胶质细胞和T细胞相互作用的免疫中枢，可以作为预防阿尔茨海默病和原发性tau病的神经退行性变的治疗方法。

首先，他们发现了T细胞比例的升高。研究人员研究了9.5个月状态的E4(APOE4-knock-in model)、A/PE4和TE4等疾病雄性小鼠（A/PE4:淀粉样蛋白沉积小鼠；TE4：tau蛋白病小鼠），对脑膜中的总CD45+细胞(CD45total)以及来自脑实质的CD45 total和CD45-high细胞(CD45hi)进行了免疫单细胞RNA测序(scRNA-seq) (下图e)。与A/PE4和E4小鼠相比，TE4小鼠中T细胞百分比呈显著增加(下图g)以及脑实质中CD45-hi的这群细胞显著富集(下图e)，与scRNA-seq数据一致，CD4+和CD8+ T细胞比例也显著升高。此外,脾脏中的外周T细胞组成则没有显著变化。这些结果揭示了T细胞浸润比例的增加与tau蛋白病变相关。

免疫scRNA-seq显示在tau介导的神经变性背景下T细胞比例增加

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

接着，他们发现了T细胞和小胶质细胞的关联。研究者们进行了免疫组化分析发现，T细胞数量在9.5月龄的TE4小鼠中显著升高，但在9.5月龄的E4对照或6月龄的TE4小鼠中并没有升高(下图b)。与TE4小鼠相比，淀粉样蛋白沉积的A/PE4和5xE4小鼠在9.5月龄甚至19月龄时T细胞数量并没有明显增加。

此外，CD3染色主要出现在海马体和梨状-内嗅皮质，这两个区域有过度磷酸化的tau蛋白积累和神经元丢失，这表明T细胞在tau依赖性神经变性中可能发挥有害作用。与浸润T细胞数量的增加一致，9.5月龄TE4小鼠脑萎缩区域的小胶质细胞数量也显著增加(下图d)。同时，T细胞数量与小胶质细胞数量呈正相关(下图e)。

在患有tau蛋白病和神经元缺失的人类和小鼠的脑实质中，T细胞数量明显升高

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

研究者们对阿尔茨海默病患者的脑样本也进行了免疫组化分析(上图g)。也发现了病人额上回中CD3+ T细胞数量明显增多，这与磷酸化tau (p-tau) 病理中的趋势一致 (上图g-i) 。总之，这些数据表明，在人类和小鼠中，有tau蛋白病变的脑区存在T细胞数量增加，但在仅有淀粉样蛋白沉积的脑区不存在。

免疫scRNA-seq显示软组织和脑膜之间的细胞群差异

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

在TE4小鼠中，活化的CD8+ T细胞(CD11c+KLRE1+和ISG15+CD8+ T细胞)更丰富，而TOX+PDCD1+CD8+耗竭T细胞的比例略有降低，提示活化的CD8+ T细胞在介导tau蛋白病中神经元丢失中的潜在作用(下图h)。CD8+ T细胞的Pseudotime分析发现一系列T细胞状态从激活状态到耗竭状态的动态转变(下图I )。这些数据表明tau蛋白病小鼠模型中，脑实质中的T细胞动态地从激活状态转变为耗竭状态，在脑内CD4+和CD8+细胞群中均有独特的TCR克隆扩增。

在tau蛋白病中，T细胞动态地从活化状态转变为耗竭状态，具有独特的TCR克隆扩增

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

很有意思的是，研究发现疾病相关小胶质细胞和干扰素激活的小胶质细胞亚组在TE4小鼠中显著升高，而稳态小胶质细胞亚组的百分比降低(下图a-c)。这些数据展示了tau病变下小胶质细胞的动态变化。此外发现，与抗原呈递、补体反应和细胞因子、代谢和氧化应激以及溶酶体酶相关的基因在TE4小鼠中上调的程度大于A/PE4小鼠，其表达水平高于对照小鼠(下图d)。

DAM在TE4小鼠中显著升高，而HOM略有降低

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

最后，研究人员进一步研究了DAM和浸润T细胞之间的相互作用，PLX3397 (CSF1R c-kit和FLT3的选择性抑制剂)处理导致小胶质细胞数量明显减少(下图e-k)，同时减轻了TE4小鼠的海马萎缩，并改善了心室容积的增加 (下图I - o) 。CD3+ T细胞和CD8+ T细胞数量及tau蛋白病理改变明显减少 (下图p-r) 。这表明尤其是活化的小胶质细胞，通过招募T细胞进入脑实质，在tau蛋白病特异性免疫枢纽中起着关键作用，而这一重组的免疫枢纽在促进疾病进展中起着有害的作用。

小胶质细胞depletion阻止T细胞浸润，减轻大脑萎缩

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

而在6 - 9.5个月期间给予抗T细胞抗体治疗的TE4小鼠脑萎缩有明显改善(下图a -d)。3.5个月的抗体治疗后，TE4小鼠脑实质中的T细胞几乎完全消除 (下图e, g-I) 。并且在抗体处理的小鼠中，P2RY12+小胶质细胞显著升高，而MHCⅱ类蛋白和CD11c+阳性的小胶质细胞减少(下图k-m)，这表明T细胞清除后小胶质细胞从活化转向稳态。

T细胞清除促使小胶质细胞转向稳态，脑萎缩显著减轻

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

T细胞的清除也显著改善记忆、听觉两种行为（下图r-u) 。这些数据表明T细胞清除可减少功能衰退。

T细胞清除改善神经功能衰退

图片来源：doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

总之这篇研究提出了直接证据，打破神经退行性疾病相关的激活的小胶质细胞和浸润的T细胞之间的免疫中枢能有效地预防神经退行性变和减少认知能力下降。

作为一种先天免疫反应，小胶质细胞在淀粉样斑块存在的情况下似乎具有保护作用(限制斑块生长和局部损伤)或存在tau蛋白病理下起到促炎、损伤作用。在这里他们评估以前较少研究的涉及T细胞及其与大脑细胞相互作用的适应性免疫反应，研究了阿尔茨海默症和神经退行性疾病背景下的免疫微环境，发现特别是大脑萎缩区域的小胶质细胞上，CD11c和MHC II类蛋白表达明显增加。基因编码MHC I类和II类蛋白的激活小胶质细胞在tau病中高度上调，同时发现脑实质T细胞的富集和脑萎缩的严重程度高度相关。他们的发现提出了在脑实质中T细胞与抗原呈递细胞相互作用，同时小胶质细胞大量耗竭会减少T细胞浸润以及T细胞清除也显著阻碍小胶质细胞的激活，表明了先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的紧密交流。

科学的进步是科学家们脚踏实地的日积月累。我们对身体和疾病的认知也是在点滴的科学中得以沉淀。多年来，全球药企投入了巨大的经费进行阿尔茨海默症药物的研发，但大部分以失败告终，研发之路仍长路漫漫。我们也期待科研院所更多的基础科学研究来助力药物研发。

参考资料：

1. Xiaoying Chen. et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature. 2023 Mar 8. doi: 10.1038/s41586-023-05788-0.

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