肝癌，以肝细胞癌（HCC）为主，是全球第二大癌症相关死因，发病率呈逐年上升趋势。50%的HCC需要接受系统治疗，传统一线治疗为索拉非尼，仑伐替尼，多纳非尼（中国），二线治疗包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。
近5年，免疫治疗的出现彻底改变了HCC治疗格局。相比索拉非尼，“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”显著改善总生存，成为新的benchmark；同时，“度伐利尤单抗＋曲美木单抗”也达到OS终点，是潜在的治疗新手段；进一步讲，帕博利珠单抗（单药）和“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”也通过加速审批分别取得经索拉非尼进展HCC二线适应症。
今年ASCO 4098 这项网状Meta比较，相比安慰剂、索拉非尼、仑伐替尼、“阿替利珠单抗＋卡博替尼“、纳武利尤单抗，“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗“（AB）带来的获益。
共纳入9项III期进行分析，相比安慰剂、索拉非尼、仑伐替尼、“阿替利珠单抗＋卡博替尼“、纳武利尤单抗，AB分别降低60%、42%、37%、36%和32%的死亡风险。
相比“度伐利尤单抗＋曲美木单抗“，AB仅有数值上优势；相比”信迪利单抗＋贝伐珠单抗生物类似物“，AB获益与之相似。这里还有个比较有意思的插曲，同是“免疫＋抗血管”的治疗策略，甚至免疫药都是阿替利珠单抗，区别仅在于联用的抗血管药物，结果却天壤之别，这告诫我们永远不要小看“配菜”。Imbrave-150中使用的是贝伐珠单抗，一战封神，相比索拉非尼，带来绝对OS获益；相反，联合了卡博替尼的COSMIC-312仅带来PFS获益，相比索拉非尼，“阿替利珠单抗＋卡博替尼”降低37%疾病进展或死亡风险，mPFS分别为6.8个月（vs 4.2个月），mOS分别为15.4个月（vs 15.5 个月），联合组严重TRAE发生率更高（18% vs 8%）,TRAE相关死亡发生率更高（1% vs ＜1%），联合组的PFS获益主要源自亚洲人群、HBV病因学HCC，进一步讲，联合组仅在HBV病因学HCC亚组中展现OS获益趋势。类似地还有可乐组合和双艾组合， 目前可乐晚期肝癌一线III期结果还未公布，双艾释放了阳性消息，我们是否可以间接推测恒瑞这个研究纳入的人群主要大部分还是HBV病因学HCC，也就是中国人群，但尚未披露具体数据，一起共同期待后续结果。
下图为病因学分别为病毒型（HBV和HCV）与非病毒学（NASH和ASH）相关肝癌，这两类肝癌具有不同的免疫微环境，激活特异的通路，未来或需根据病因学进行分类、区隔，采取对应治疗模式。多个研究共同提示，“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗“更适合病毒学病因学的肝癌，也就是说，”A＋T“可能更利于我们国家乙肝病毒病因学下的HCC（＞95%）；相反，索拉非尼/仑伐替尼似乎能为欧美多见的非病毒学背景HCC带来更多获益。
今年ASCO poster 4069 再次佐证上述观点，这是一项回顾性队列分析，纳入来自4个国家、36家中心的东西方、不适合接受局部治疗的中晚期HCC，一线治疗使用“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”（AB）、索拉非尼（S）、仑伐替尼（L），主要终点为OS（AB vs L）,次要终点为OS（AB vs S）。
L组、AB组和S组分别纳入569例、190例和210例受试者。全人群中，L组和AB组中位OS分别为17.8个月和12.1个月，相比AB，L降低29%死亡风险，调整受试者基线后，L可带来更多OS获益，降低35%死亡风险。NASH/NAFLD病因学HCC中，L组和AB组分别有254例和82例受试者，中位OS分别为21.2个月和12.2个月，相比AB，L降低54%死亡风险，调整受试者基线后，L获益不变，依旧降低54%死亡风险。
非病毒学/NASH/NAFLD病因学HCC中，AB和L具有相似的中位OS值。所有结果经PSM分析确认，PSM，倾向性匹配评分，一种消除已知偏倚的方法。
无论是总人群，还是NASH/NAFLD或非病毒/非NASH/NAFLD病因学的HCC，AB组与S都具有相似的中位OS值，没有统计学差异。
这项回顾性队列分析，提示非病毒学病因学HCC可能从仑伐替尼中获益更多，同属于小分子多靶点的TKI，索拉非尼和仑伐替尼获益也可能不同（通过间接参照物AB比较）。
尽管取得了这些重大进展，但现阶段，我们仍不清楚调节免疫反应/逃逸的分子机制。免疫微环境在肝细胞癌的发生和发展中发挥重要作用，通过定义不同病因依赖性免疫特征，发现炎症/非炎症HCC和基因组特征与免疫检查点抑制剂的反应相关，目前尚无有效的生物标志物可用于指导肝癌治疗临床决策。最后，借用Nature Review内容，未来设计免疫治疗HCC研究，我们应该注意些什么？
OS仍是晚期HCC最重要的主要终点。然而随着后续治疗的增多，这可能降低组间OS差异，在一些III期研究中，可使用PFS作为OS的替代终点，PFS获益HR≤0.6与OS获益强相关；HR获益处于0.6-0.7，与OS获益相关性不明；HR≥0.7，不太可能取得OS获益结果。进一步讲，一项系统性综述显示，免疫药治疗晚期实体瘤中，6个月PFS率与OS相关，因此6个月PFS率将来也可能被推荐作为终点。
Recist
1.1标准在评估免疫治疗引起的超进展、假性进展中存在不足。免疫治疗下，HCC假性进展发生率近2.5%，超进展发生率近12.7%。为了更好的评估，目前提出了Ir-Recist标准，然尚缺乏充足、前瞻性研究探索其合理性及科学性。
血清AFP水平、血管内/肝外侵犯、ECOG评分、地域被推荐作为HCC研究分层因素；免疫治疗研究发现，病毒和非病毒相关HCC疗效存在差异，因此推荐其或可成为未来免疫药研究的分层因素。
免疫治疗可带来延迟效果，延长疾病控制时间，部分患者可以实现“长生存”，这对依靠等比例风险模型建立下的传统统计学假设提出了新的挑战，未来或可采取其它统计分析模式，如界标生存分析、非等比例风险模型等。
肿瘤临床试验中常使用CTCAE量表用于评估不良反应，但CTCAE产生于化疗年代，化疗药毒性一般有一个可定义和可预测的时间，所以对于免疫治疗引起的长期毒性，即便程度是轻度，由于持续性或可极大影响患者生活质量并导致治疗中断。在这种情况下，PRO可能为TRAE的评估带来更多信息。 版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。
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