晚期HCC一线治疗方案，已经进入靶免联合治疗时代，不同的研究结果不能简单直接比较，而临床上如何选择合适的方案，自然也避免不了参考不同研究方案最终披露的数据。本文通过编译一篇荟萃分析的文章，并对真实临床治疗中可行性进行推演，以飨读者。- 在经历了十多年的停滞之后，不可切除肝癌（uHCC）的治疗选择正在逐步增多起来。2020年，IMbrave150的研究结果确立了阿替利单抗联合贝伐珠单抗（A+B）的联合方案一线系统治疗uHCC患者的新标准。
- 多项以索拉非尼为对照组的新型免疫组合治疗方案的III期临床试验，由于新型免疫组合方案都是并行的试验，而不是直接对比研究。因此，在真实的临床治疗决策时，面对多项免疫联合方案，很难做出最优的选择。
- 研究者进行了网络元分析（NMA），将A+B与其他III期试验中达到了主要终点的一线系统疗法进行比较。
- 限定2008年1月至2022年2月的文献综述，最终初步确定了13709项筛查研究，初筛后，确定70项研究以供进一步探讨。SHARP（索拉非尼 (Sor) vs 安慰剂 ）；Asia Pacific（索拉非尼 (Sor) vs 安慰剂）； REFLECT（仑伐替尼 (Len) vs 索拉非尼）；CheckMate459（纳武利尤单抗 (Nivo) vs 索拉非尼）；IMbrave150（阿替利单抗联合贝伐珠单抗(A+B) vs 索拉非尼）；ORIENT32（信迪利单抗+IBI305 vs 索拉非尼）；HIMALAYA （度伐利尤单抗+Tremelimumab (D+T) vs 索拉非尼）；COSMIC312 （阿替利单抗+卡博替尼 (A+C) vs 索拉非尼）；Qin et al.2021 （多纳非尼 vs 索拉非尼）。
- 每项研究提取总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的危险比（HR）和95%置信区间（95%CI）。使用固定效应多变量元回归模型进行频数网络元分析，以估计间接合并的HRs和相应的95%CI。CheckMate459是唯一测试PD-1单一疗法的试验，但作为参考仍纳入其中。
- 共有6272名患者被纳入分析，其中5896人接受了积极治疗(试验组)，376人接受了安慰剂治疗。
- 在分析的治疗方案中，与安慰剂相比，阿替利单抗联合贝伐珠单抗（A+B）降低了60%的死亡风险（HR 0.40；95%可信区间0.28-0.57）；与治疗药物相比，分别降低了42%（vs 索拉非尼）、37%（vs 仑伐替尼）、36%（vs 阿替利单抗+卡博替尼）和32%（vs 纳武利尤单抗）
- A+B并没有显著优于D+T（HR 0.74；95%可信区间0.52-1.06）；A+B与信迪利单抗+IBI305的疗效相似（HR 1.02；95%置信区间0.67-1.54）。
- PFS方面，A+B显著优于安慰剂、多那非尼和纳武利尤单抗。
- 在这项网络荟萃分析中，研究者比较了uHCC的9项具有里程碑意义的III期试验，证实了与其他方案相比，PD-1/PD-L1阻断与VEGF阻断联合疗法（A+B，信迪利单抗+IBI305）能够最大程度的降低uHCC患者的死亡风险。也首次通过荟萃分析，在OS和PFS方面比较了D+T和A+B的效果。
这种荟萃分析，毕竟基于不同临床研究已经披露的数据，并没有对患者的基线进行系统分析比较，最终结论的说服性证据不强。但不可否认的是，基于现有的临床试验成功的证据，国外相关指南推荐一线uHCC的标准治疗推荐方案是A+B和D+T，但由于Tremi未上市，更可行的是A+B。进展以后，考虑曾经的一线靶向药物，如索拉非尼、仑伐替尼，再进展以后，就采用原本的二线推荐药物：雷莫西尤单抗、瑞戈非尼、卡博替尼，还有就是索拉非尼和仑伐替尼的替换。
目前在国内，仅信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗）和阿替利珠单抗联合安维汀（贝伐珠单抗）一线治疗肝细胞癌的适应症获得了国家药监局批准。双艾组合（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）与索拉非尼相比，已经有报道显著改善了 OS 和 PFS，但具体细节还未披露，即使如此，也在今年的CSCO肝癌指南中被推荐。其实，鉴于近年来CDE和FDA的产品获批的要求，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗二打一的试验设计，并不会被批准，至少应该再增加阿帕替尼的单药治疗数据组，以确定卡瑞利珠单抗加入后，着实相较于索拉非尼，提升疗效。这也是帕博利珠单抗联合仑伐替尼的Leap002研究设计的原因所在，但随着Leap002研究的失利，国内临床常用的以仑伐替尼联合PD-1单抗的方案，就会偃旗息鼓吗？我个人之前说过，应该不会。在此再重新下：仑伐替尼的加持，短期患者的缩瘤效果是非常明显的，患者和医生之间的矛盾能够得到缓和。且仑伐替尼进入集采，价格大范围降低，且在肝癌领域，为了完成健康中国2030发展规划纲要的任务目标，转化治疗成为研究的热点。仑伐替尼的高ORR，是目前靶向TKI中最突出的。想要临床取代仑伐替尼联合PD-1抗体的方案，着实是有难度的。而在临床上，为何优势明显的A+B方案，却受到仑伐替尼联合PD-1单抗的冲击？主要源于以下几点：- 贝伐珠单抗的高价格使得患者无法承受长周期的费用支撑，虽然贝伐珠单抗已经实现了国产，但价格依然不便宜。仑伐替尼之前的价格也很高昂，但鉴于短期缩瘤效果很好，患者看到希望，愿意为高价买单。两相比较，医生自然期望短期缩瘤的优势去挽留住患者。
- 目前整个肝癌领域，肝胆外科医生承担了很多学科发展的重担，如转化切除概念的提出和应用，围术期免疫药物的拓展。外科医生更加关注产品的安全性和有效性，贝伐珠单抗在临床应用阶段，严重的或未经处理的食管胃底静脉曲张是贝伐珠单抗的使用禁忌，这些病人可以首选仑伐替尼联合 PD-1 抗体的组合。且较高的ORR，也可以作为潜在可切除患者的首选。
- 虽然我强调了以上几点优势，但仑伐替尼联合PD-1单抗，并非是指南所推荐的方案，在处方时也会有一定的受阻。但对于A+B的组合治疗进展的患者，换用多靶点的激酶抑制剂仑伐替尼，再使用PD-1抗体进行替换PD-L1抗体，符合当下uHCC的二线用药。
但毫无疑问的一点，目前的高度异质性的肝癌，必然进入到多靶点联合治疗时代，我们看到，以下的两项探索实验。- 信达生物：肝癌一线I期临床研究, 采用信迪利单抗(PD-1抗体)+贝伐珠单抗+CTLA-4抗体(IBI310)联合治疗方案
- 复宏汉霖：肝癌一线II期临床研究, 采用斯鲁利单抗(PD-1抗体)+贝伐珠单抗+抗EGFR单抗(HLX07)联合治疗方案
按照前述疗效析因的考量，多靶点药物组合方案，最终进入到III期阶段，一定是多臂研究设计，为最终的成功性带来了很多不确定性。而鉴于当下双抗研发的如火如荼，在双抗联合靶向的试验设计上，可以有效减少比较的复杂性。且在免疫前移的背景下，双抗也开始在围术期进行试验探索。
8 月 8 日，据 Insight 数据库显示，康方生物 CTLA4/PD-1 双抗卡度尼利单抗（研发代号：AK104） 启动了一项 III 期临床，针对肝细胞癌。这是一项评估 AK104 用于高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的有效性和安全性的随机、双盲、对照 III 期临床研究（登记号：CTR20221942）。卡度尼利单抗于 2018 年 5 月首次在国内获批临床，2021 年 8 月康方向 NMPA 提交了上市申请，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者并被纳入优先审评审批，并于今年 6 月正式获批上市。- 2022 ASCO poster 4098：Comparative efficacy of novel combination immunotherapy strategies for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A network metanalysis of landmark phase III trials.
- Int J
Clin Oncol. 2022 May 8.
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