国自然热点：2022年糖基化修饰的10种研究思路（下篇）

当前位置：科研基金专题 -> 国自然基金 -> 资助成果

国自然热点：2022年糖基化修饰的10种研究思路（下篇）

资助成果

2022-10-18 来源 : 学术查

4491 0

糖基化（glycosylation）

糖基化是一种非常重要蛋白质翻译后修饰，其中O-GlcNAcylation是指在细胞内蛋白质的丝氨酸和/或苏氨酸残基上添加单糖修饰，是真核生物中最普遍的糖基化形式，相关研究也最为深入。O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 和O-GlcNAc 水解酶 (OGA)分别负责添加和去除O-GlcNAc修饰。O-GlcNAcylation通过对蛋白质稳定性、亚细胞定位、活性以及相互作用等方面进行调控，广泛参与调节关键的细胞生物学过程，包括基因转录、细胞周期进程、DNA修复、凋亡、病毒出芽和受体内吞，进而调控机体的生理、病理等细胞生物学过程。

近些年，关于蛋白质糖基化修饰的高质量研究论文不断发表，越来越多证据表明蛋白质糖基化修饰具有重要的生理病理功能。近几年的国家自然科学基金的资助项目中，蛋白质糖基化修饰的相关项目很多，是当前生命科学和基础医学研究的热点之一。

2021年糖基化修饰相关部分获资助项目

小编为大家整理了10篇蛋白质糖基化修饰相关的高分文章【接上期：2022年糖基化修饰的10种研究思路（上篇）】，另附每篇文章的分子机制图和原文链接，有助于了解蛋白质糖基化修饰的研究思路，感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。

O-GlcNAcylation of MORC2 at threonine 556 by OGT couples TGF-β signaling to breast cancer progression

Cell Death And Differentiation (IF 12.0667) Pub Date: 2022-01

主要发现及分子机制：作者发现MORC2第556位苏氨酸被糖基化转移酶（O-GlcNAc transferase, OGT）催化形成糖基化（O-GlcNAcylation）修饰。该位点的突变或抑制 OGT会损害 MORC2 介导的体外乳腺癌细胞迁移和侵袭以及体内肺定植。此外，转化生长因子-β1 (TGF-β1)通过增强GFAT（glutamine-fructose-6-phosphate aminotransferase) 的稳定性来诱导MORC2 O-GlcNAcylation，GFAT是产生OGT糖供体的限速酶。糖基化修饰的MORC2是TGF-β1靶基因CTGF和SNAIL的转录激活所必需的。敲低GFAT、SNAIL 或 CTGF 的表达抑制了 TGF-β1 诱导的、MORC2 糖基化介导的乳腺癌细胞迁移和侵袭。临床上，乳腺肿瘤中 OGT、MORC2、SNAIL和CTGF的高表达与患者预后不良有关。本文研究成果揭示了MORC2 O-GlcNAcylation在乳腺癌进展中作用及机制，为通过阻断其 O-GlcNAcylation来靶向MORC2 依赖性乳腺癌提供了理论依据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00901-0

SIRT1 deficiency increases O-GlcNAcylation of tau, mediating synaptic tauopathy

Molecular Psychiatry (IF 13.437) Pub Date: 2022-06

主要发现及分子机制：微管相关蛋白 tau 的过度磷酸化与多种神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD)，统称为tau蛋白病。然而，tau 与突触功能障碍和记忆障碍的联系尚不清楚。为了解决这个问题，作者构建了大脑SIRT1特异性敲除的小鼠模型(SIRT1 flox/Cre+ )。作者发现SIRT1 flox/Cre+小鼠脑中O-GlcNA酶(OGA) 减少和O-GlcNAc 转移酶(OGT)蛋白水平升高，从而触发tau的O-GlcNA增强，促进tau位点特异性磷酸化的增加。另外，小鼠大脑中SIRT1缺失改变了位点特异性磷酸化tau在突触体中的分布，造成树突棘缺陷和突触功能障碍，引起学习和记忆缺陷。本文为SIRT1作为临床tau蛋白病的潜在治疗靶点提供了理论依据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41380-022-01689-2

Dynamic changes in O-GlcNAcylation regulate osteoclast differentiation and bone loss via nucleoporin 153

Bone Research (IF 13.362) Pub Date: 2022-06

主要发现及分子机制：作者证明破骨细胞生成需要糖基化修饰（O-GlcNAcylation）的动态变化。增加的O-GlcNAcylation在早期阶段促进破骨细胞分化，而其下调是破骨细胞成熟所必需的。在分子水平上，O-GlcNAcylation影响多种细胞信号通路，包括氧化磷酸化和细胞-细胞融合。TNFα通过促进O-GlcNAcylation的动态调控促进炎症性关节炎中的破骨细胞生成。药物或者基因靶向O-GlcNAc转移酶(OGT)或O-GlcNAcase (OGA)分别在分化早期和成熟后期阻止破骨细胞分化，并改善实验性关节炎的骨丢失。敲低O-GlcNAcylation的靶基因NUP153，具有与抑制OGT相似的作用，都可以抑制破骨细胞生成。这些发现凸显O-GlcNAcylation在破骨细胞生成中的重要作用，并可能为靶向干预病理性骨吸收提供潜在的治疗方法。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41413-022-00218-9

Dynamic eIF3a O-GlcNAcylation controls translation reinitiation during nutrient stress

Nature Chemical Biology (IF 16.174) Pub Date: 2021-12

主要发现及分子机制：作者发现eIF3a响应营养缺乏而经历动态糖基化修饰 (O-GlcNAcylation)。应激诱导的去O-GlcNAcylation修饰促进 eIF3 保留在伸长的核糖体上并促进激活转录因子4 ( activating transcription factor 4, ATF4) 重新启动。即使在营养丰富的条件下，通过 CRISPR 基因组编辑从eIF3a中突变修饰位点也会诱导 ATF4 重新启动。本研究结果阐述了一种平衡核糖体循环和再启动的机制，从而将营养应激反应和翻译重编程联系起来。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-021-00913-4

O-GlcNAcylation regulates epidermal growth factor receptor intracellular trafficking and signaling

PNAS (IF 12.779) Pub Date: 2022-03

主要发现及分子机制：作者发现证明糖基化修饰（O-GlcNAcylation）是 EGFR 细胞内运输和降解的重要调节因子。机制上，肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物 (HGS)是 EGFR 腔内分选途径中的关键蛋白，O-GlcNAcylation抑制HGS与信号转导衔接分子 (STAM) 的相互作用，从而破坏转运所需的内体分选复合物(ESCRT-0)的形成。此外，O-GlcNAcylation增加HGS糖基化并降低其蛋白稳定性。因此，HGS的O-GlcNAcylation抑制EGFR腔内分选和溶酶体降解，导致EGFR积累和细胞中延长的EGFR信号传导。此外，HGS 糖基化被证明可促进肿瘤生长和肝癌细胞的化疗耐受性。因此，本研究揭示了 O-GlcNAcylation在调节受体酪氨酸激酶内吞运输和信号传导中的作用。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2107453119

2022年度国自然医学部国自然40大科研热点的中标数统计如下：

2022热点	2022中标数	2022热点	2022中标数
免疫调控	907	中性粒细胞	112
巨噬细胞	591	反馈回路	104
线粒体	491	乳酸化	104
血管功能	487	可变剪接	71
外泌体	470	AI机器学习	67
自噬	404	类器官	67
铁死亡	337	炎症小体	62
干细胞	329	染色质重塑	58
代谢重编程	325	单细胞测序	54
m6A/m5C/m7G	320	糖基化	50
泛素化	225	低氧缺氧	50
circRNA	221	相分离	50
lncRNA	204	泛凋亡PANoptosis	42
细胞焦亡	175	细胞衰老	37
组蛋白	171	胞葬	33
肠道菌群	133	CRISPR	33
乙酰化	125	增强子	29
内质网	125	精氨酸甲基化	25
转录调控	112	迁移体	8
糖酵解	112	血管拟态	8