Alain G. Cribier, MD （University of Rouen's Charles Nicolle Hospital, Paris, France）

今年是您和您的团队在法国鲁昂查尔斯尼科尔大学医院实施的首例经导管主动脉瓣置换术 (TAVR) 20 周年——这是多年工作的结晶，也是您职业生涯中的众多里程碑之一。回到开端，您医学专业毕业后的职业目标和兴趣是什么？

我作为心脏病专家和创新者的职业生涯很早就确定了。我对心脏病学的定位源于我在 1960 年代作为医科学生在巴黎的第一次医院实习。我大部分时间都在著名的心脏病学和心脏外科部门度过，这些部门处于当时治疗创新的最前沿。我于 1972 年加入查尔斯尼科尔大学医院，担任心脏病学系的住院医师，该系由一位聪明的年轻医学教授和我的第一位杰出导师 Brice Letac 教授领导。Letac 教授是法国心导管术和冠状动脉造影术的先驱，1976 年至 1977 年，我在洛杉矶的 Cedars-Sinai Medical 组织了我的研究金。博士Jeremy Swan 和 William Ganz 是我的侧支循环研究项目的负责人。这些伟大的创新者对我很有启发。他们让我对临床研究和创新技术敞开心扉，我将永远感激他们。我学会了认识到未满足的临床需求，并相信我可以成为解决问题的人（我必须说这有点冒昧）。

回到鲁昂后，我于 1983 年成为医学教授，同时将我在美国学到的原则付诸实践——例如，在法国开创了急性心肌梗塞的溶栓治疗或开发用于冠状动脉成形术和支架置入术的新产品。

我职业生涯的转折点是用于治疗退行性主动脉瓣狭窄 (AS) 的球囊主动脉瓣成形术 (BAV) 的发展，这是该疾病管理中不可否认的第一次革命。在 1980 年代初期，大约一半有症状的 AS 患者被拒绝接受外科主动脉瓣置换术 (SAVR)，最常见的原因是年龄（当时为 70 岁），并留下了灾难性的短期预后。面对这种明显未得到满足的临床需求，我试图用球囊导管扩大主动脉口，因为这在科室已经用于治疗先天性肺动脉瓣狭窄；但是，我知道瓣膜钙化将是血流动力学改善的重要限制因素。

不顾合作伙伴的建议，我决定于 1985 年 9 月对一名症状严重、病情严重的 72 岁女性进行第一次 BAV，该女性因年龄原因被拒绝接受 SAVR 3 次。尽管跨瓣压差略有下降，但该手术导致所有症状显着、长期消失，并使她恢复了正常生活。然后在第一批 AS 患者中进行 BAV，1986 年，我们小组在《柳叶刀》上发表了第一批针对无法手术患者的 BAV 。1此后，该技术迅速被全球心脏病学界所接受。业界很快联系我为 BAV 开发特定的球囊导管。这就是 Cribier-Letac BAV 导管 (Mansfield) 的制造方式并在世界范围内广泛分布。虽然批评不断。但BAV的成功促使心脏外科医生提高了他们对老年患者进行手术的能力，这是 BAV 的显着附带影响之一。

经过几年的扩张和数万名患者的治疗，BAV 缺乏持久的益处变得明显，并让医学界深感失望。这并没有让我气馁。相反，它促使我找到解决早期 BAV 后再狭窄的解决方案，并导致了 TAVR 的概念。

你总是从失败中吸取教训，当开发经皮瓣膜的时候，BAV 的历史对我很有启发意义。我很高兴地看到，如今 BAV 保留了一些特定的适应症，并且常规地集成在许多 TAVR 程序中，用于预扩张或扩张后。显然，这项技术并没有白费。

TAVR 的发展故事是坚持不懈和奉献的故事——涉及 2 年的验证、原型、评估和动物模型。您开始探索 TAVR 想法的动力是什么？在第一次植入之前，这段时间的挑战和亮点是什么？

我在 1980 年代后期开始探索 TAVR 的想法，同时看到许多 BAV 患者再次出现瓣膜再狭窄。1987 年，在我们第一次关于 BAV 的国际研讨会上，我宣布下一步可能是“在局部麻醉下使用常规导管插入技术放置主动脉瓣”。我观察到瓣膜成形术球囊总是可以完全充气，推开瓣膜钙化。因此，具有高径向力的球囊扩张支架可以抵抗瓣膜压缩并包含瓣膜结构——如果准确定位在自体病变瓣膜内——可能会恢复正常的瓣膜功能。最初的想法是将钙化的瓣膜保持在原位，并将其用作锚定支架的平台。这个概念很容易表述，但它的实现似乎从一开始就特别困难。这个想法被所有人一致拒绝，尤其是心脏外科医生。在他们看来，它无法工作的原因有很多：无法穿过瓣膜并在钙化处部署装置、冠状动脉口不可避免的阻塞、二尖瓣和希氏束损伤、主动脉破裂和装置栓塞的风险, 血流动力学结果差且不持久, 中风, 主动脉瓣关闭不全, 心内膜炎, 和死亡！人们还认为，既然心脏手术可以满足需求，任何新技术都将毫无用处。

TAVR技术的发展

从 1993 年到 1994 年，尽管遭到强烈反对，我还是与两位同事 Hélène Eltchaninoff 教授和 René Koning 博士对一系列新鲜的 AS 标本进行了具有里程碑意义的尸检研究，以评估在 AS 中植入主动脉瓣支架的可能性. 研究表明，球囊扩张支架（我们使用 23 毫米外围 Palmaz 支架，Cordis）可以（1）完全扩张，无论瓣膜上的钙化量如何，（2）尺寸合适（15 至 17 毫米）高度）不会伤害相邻的结构。此外，植入后将其移除所需的高牵引力是说明栓塞风险较少的论据。有趣的是，在 2002 年，就在第一次 TAVR 之前，著名的美国病理学家 Renu Virmani, MD 进一步证实了这些结果（正如她所说，令她非常惊讶）。1994 年，

5年来，该项目被多家生物医药公司的专家拒绝。它被认为是提出的最愚蠢的项目。我必须承认我相当气馁，直到我们遇到了来自强生 (J&J) 的两名工程师 Stan Rabinovich 和 Stan Rowe 时，我们的运气发生了变化，他们出人意料地支持了这个项目。他们与时任强生医疗总监的医学博士 Martin Leon 进行了交谈，后者也接受了该项目。在与强生合作开发主动脉瓣失败后，我们于 1999 年成立了一家名为 Percutaneous Valve Technologies, Inc. (PVT) 的初创公司，目标是自己应对挑战。我们在以色列找到了一家小型工程公司（Aran R&D），同意在 Assaf Bash 的帮助下投资和开发带支架的瓣膜原型，一位在支架开发方面经验丰富的杰出工程师，他与他的团队解决了许多与支架瓣膜原理相关的问题。几个月后，我手里有了一个符合我愿望的原型：一个直径为 23 毫米的激光切割不锈钢支架，由三尖瓣聚合物（后来改为马心包）瓣膜组成。该产品和所有其他附件已提交给以色列完成实验室测试。2000 年，我和 Eltchaninoff 教授在巴黎蒙苏里斯研究所开始了一项使用绵羊模型的广泛体内研究。该研究推动了瓣膜植入的整体技术方面在急性和慢性评估方面的发展和完善。

2002 年 4 月 16 日，您成功为一名患有严重症状性 AS 和 BAV 失败的 57 岁患者进行了首次人体 (FIH) TAVR。干预完成后，您的脑海中浮现的情绪和想法是什么？

FIH 植入将永远留在我的记忆中。在鲁昂，一名来自法国里尔的患者因紧急 BAV 就诊。他很年轻，57 岁，出现严重的二尖瓣 1 型 AS。他病情危重，濒临死亡，心源性休克，目前大多数 TAVR 的禁忌症包括射血分数 12%、左心室漂浮血栓、与双主髂动脉功能障碍相关的亚急性腿部缺血和其他合并症。他被三个外科团队拒绝接受 SAVR。由于缺乏通畅的股动脉，我们立即尝试使用经间隔入路进行 BAV，但由于血流动力学不耐受，该程序很快停止。24 小时后再次发生休克。TAVR 被认为是这位年轻患者唯一可能挽救生命的手术。

尽管在这种临床环境中存在相当大的失败风险，但我从美国的 PVT 合作伙伴那里获得了绿灯。对于第一个病例来说，这是一个可怕的情况，由于需要挑战计划外的经间隔方法而变得更加困难。该技术在局麻下进行，无需经食道超声心动图检查，一步一步即兴发挥，导管室气氛异常嘈杂。每一步都成功进行——将瓣膜推进导丝，穿过隔膜，使左心室中的装置掉头（围绕浮动血栓），穿过原生瓣膜，将产品定位在钙化处，并给球囊充气以释放瓣膜，当我们观察到患者的面部颜色在几分钟内从黑色变为灰色，从灰色变为粉红色时，整个团队的情绪难以形容，患者微笑着感谢大家。经胸超声心动图上瓣膜打开和关闭的景象对我们所有人来说都是压倒性的。几人泪流满面。那真是梦想成真。

几个小时后，在病人的房间里和病人一起喝香槟时，我意识到，如果我们能在这样一个具有挑战性的案例中取得成功，我们可能会进入一个治疗绝望、无法手术的病例的新时代。我已准备好通过经股动脉途径在病情较轻的患者中重复它。当然，我无法预料到我们今天看到的令人难以置信的快速扩展程序和大量迹象。

第一个人类病例的传阅报告得到了医学界的震惊和热情。2我等了将近一年法国当局才允许我在人道主义的基础上开始一系列受控患者（即预期寿命不超过几周），并且我被要求使用相同的经间隔方法。不幸的是，专家的目标是阻止这种“令人发指的”治疗选择。我们在我们的第一个系列中纳入 36 名患者，手术成功率为 80%。3结果引起了最怀疑的人的注意。出乎所有人的意料，尽管许多患者在几个月后死于合并症，但有几位患者确实活了几年，没有出现装置故障并恢复正常生活。一些临床病例在接受 TAVR 方面发挥了无可争辩的作用，例如我们的第七位患者，一位 83 岁的女性，她在最差的临床环境中接受了 TAVR，但身体强壮到可以前往华盛顿的经导管心血管治疗会议，说说她1年的经历。她在心脏功能正常的情况下存活了 6.5 年，死于乳腺癌。在第一个接受 TAVR 的患者中观察到了类似的显着、持久的改善，这是我们从一开始就想到的更简单的经股动脉顺行路径。在这种情况下，由于伴随的二尖瓣狭窄，不能进行经间隔入路。这位特殊的患者让我们对 TAVR 的未来有了一个很好的了解。

在这种乐观的背景下，该方案在美国和欧洲开始扩展，到 2005 年，全世界共有 100 名患者接受了治疗。2004 年，PVT 被 Edwards Lifesciences 收购，这一事件极大地推动了 TAVR 的历史进程。TAVR此后发展的非凡步伐你知道！

在第一个 TAVR 之前是您的球囊扩张式经导管心脏瓣膜。在第一个原型的瓣膜配置方面，您的目标是什么？自那以后，经导管心脏瓣膜技术是如何发展的？

我之前谈到了主动脉瓣的“哲学”。我们对有什么要求？由高抗性框架和生物瓣叶制成，包含单叶、双叶或三叶瓣结构；能够在高压球囊上均匀压缩，使其可以装入直径为 7 至 9 毫米的输送鞘（股动脉）；并且能够通过球囊充气扩大到 23 毫米的外径，而不会损坏框架和瓣膜结构！血流动力学至关重要。瓣膜必须提供高有效孔口面积和低梯度、无泄漏的瓣叶正确接合以及最佳组织偏转匹配。安全是另一个目标，这涉及最大限度地减少对周围结构的干扰，并具有低卷曲轮廓、可预测的部署和定位。耐用性也是一个问题，寻找抗性的瓣叶组织、瓣叶上的均匀应力分布以及良好的抗钙化性。这些是极具挑战性的要求，但他们做到了！

第一代 TAVR 瓣膜（首先是 PVT 瓣膜，然后是 Cribier-Edwards 经间隔瓣膜 [Edwards Lifesciences]）是出色的产品，但有一些限制，例如需要 24F 输送器和单一瓣膜尺寸为 23 mm。收购 PVT 后不久，Edwards 对该产品进行了多次迭代，提供两种尺寸（23 和 26 毫米）并将其重新命名为 Edwards Sapien 瓣膜。然而，逆行方法所需的 24-F 鞘将 TAVR 限制在 50% 的潜在候选者中。这个问题通过开发替代的顺行经心尖入路得到解决：一种避免胸骨切开术和体外循环的微创手术入路，允许治疗几乎所有 TAVR 候选者，并导致外科医生改变他们对 TAVR 的看法。

自膨胀式 CoreValve（美敦力）于 2004 年推出，其特点是不使用球囊导管。在 TAVR 的发展过程中，这两种产品之间的公平竞争促进了该程序在全球的扩展。

TAVR 的扩展极大地带来了更先进的技术；输送鞘尺寸持续减小，从 24 F 降至 14 F；以及瓣膜尺寸的倍增，以确保主动脉环的最佳覆盖。最新一代的 TAVR 瓣膜、Edwards Lifesciences 的 Sapien 3、美敦力的 CoreValve Evolut 以及市场上的其他新瓣膜就是这种情况。这些改进导致了结果的改善和严重并发症的减少。此外，他们还促进了经股动脉方法——目前使用我们团队自 2012 年以来开创的“极简主义”策略应用于超过 90% 的病例——将 TAVR 转变为在局部麻醉下进行的“类似冠脉支架”的手术，允许患者2~3天内出院。

2002 年的首次演示只是您争取 TAVR 成为既定疗法的开始——您遇到的主要障碍是什么，您是如何克服的？

我确认我在路上遇到了很多障碍。把话题限制在两个，主要是一些心脏外科医生的强烈反对，他们在 BAV 之后无法接受我的另一种技术！当时，他们是生物医学公司的专家，因为人工瓣膜是他们的专长领域。在报告我们的第一个结果时，我在开会时遇到了困难；我只是不被信任，以至于我经常受到侮辱。缓解来自经心尖入路的推出。正如我在莱比锡的 FIH 病例之后所预料的那样，心脏外科医生意识到，球囊扩张瓣膜可以在任何钙化瓣膜中完全循环打开，至少在学习曲线之后会出现严重并发症。

另一个障碍是法国和其他国家的卫生当局。我们必须首先证明这种颠覆性技术给无法手术的垂死患者带来的益处，然后逐步转移到病情较轻的患者身上。这种途径在医学上非常不寻常，与开发任何新技术（例如冠状动脉成形术）所遵循的途径完全不同，后者首先对单个近端病变进行治疗，然后再扩展到更复杂的病例。TAVR 在这条途径中幸存下来的事实是显著的，并证实了该技术的巨大价值，无论手术风险如何，所有基于证据的试验都支持这一技术。

这项突破性的颠覆性技术经过 20 年的发展，今天 TAVR 进一步创新的挑战和需求是什么？您认为 TAVR 的未来会是什么样子？

过去 15 年开发的 TAVR 产品数量绝对惊人。鉴于市场的明显重要性，医生和公司已经充满了想象力来创造具有竞争力的瓣膜。然而，大多数在短暂的临床使用后仍处于研究阶段或消失。今天，可以使用一些额外的产品，但它们相对于两个“主要产品”的优越性或非劣性无法得到科学证明。来自亚洲或南美的其他近期产品很有前景，但正在调查中，它们的成本效益可能是在资源匮乏国家使用的一个理由。

即使没有水晶球，也很容易预测未来 TAVR 的持续扩张，每年增长 4% 到 10%。过去 10 年 TAVR 的扩张曲线呈“指数级”，全球中心数量不断增加，目前在约 80 个国家/地区接受治疗的患者超过 150 万。

当今的挑战之一是 TAVR 瓣膜的高成本，这阻碍了该手术在发展中国家的扩展。然而，正如所有新产品所观察到的那样，随着需求增加和制造商之间的竞争，成本应该会逐渐降低。不断的技术进步、团队不断增长的经验，以及瓣中瓣病例和中度或无症状 AS 的适应症的扩大，将是导致适应症激增的众多因素之一，同时也不会忘记心脏外科医生对学习经股动脉 TAVR，以及健康法规可能发生的变化，以允许在没有心脏手术的情况下开设一些中心。

TAVR 的未来也将取决于瓣膜的长期耐用性，尽管到目前为止还没有警报，但这仍然是一个悬而未决的问题。有趣的是，鲁昂最长的随访时间是 14 年，没有瓣膜恶化。如今，许多公司都在研究非生物瓣膜结构，这可能是降低结构随时间恶化风险的解决方案。但显然，TAVR 的未来是光明的！

您如何看待 TAVR 在主动脉瓣狭窄的开发和临床验证的成功有助于其他瓣膜疾病的经导管治疗？

我一直感兴趣地关注其他瓣膜疾病的经导管疗法的发展，很高兴受到 TAVR 发展的启发！二十年后，这条路依然结出硕果。TAVR 推出后不久，几家公司将二尖瓣反流（MR）作为下一个大目标，认为 MR 患者的总数超过了 AS。尽管解释了器质性瓣膜病和功能性瓣膜病之间的区别并指出了临床需求的差异，但仍花费数百万美元来开发治疗 MR 的非手术技术。将近 20 年后，在大量令人失望、过于复杂或根本不适用的技术中，只有极少数能够幸存下来。例如，其中包括使用 MitraClip (Abbott) 进行二尖瓣修复，但其接受度和扩张度无法与 TAVR 相提并论。经皮二尖瓣置换术在 15 年前进行了试验，但由于二尖瓣解剖结构不同、瓣环尺寸大、缺乏钙化、靠近左心室流出道、血栓形成等特定并发症以及市场有限，因此出现了困难。对我来说，这项技术的未来仍然不确定。然而，一些有前途的新产品已经推出，迄今为止报告的患者数量很少。三尖瓣也一直是几家公司的灵感来源，最近一些治疗三尖瓣反流的产品的临床影响是有希望的。

话虽如此，这些不同技术激起的兴趣、完成的工作量和花费的金钱都超乎想象。TAVR 的发展促进了其他结构性非瓣膜性心脏病的各种技术的出现。TAVR 继续激励着新一代心脏病专家，并将对医疗实践模式产生持久影响。

在法国鲁昂，您创建了一个多学科医学培训中心 (MTC)。在 6 年前法国总统就职 MTC 后，您担任医疗主任，然后离开继续担任包括 TAVR 在内的心脏病学培训计划的顾问。这个角色需要什么，你最喜欢在 MTC 工作的部分是什么？

自从 BAV 发病、二尖瓣连合切开术的发展以及最终 TAVR 的推出以来，培训和监考一直是我活动中一个巨大而令人兴奋的部分。从 2003 年到 2008 年，我们接待了超过 1,500 名来自法国和国外的心脏病专家、心脏外科医生和护士接受 TAVR 培训。我们提供了几天的课程，包括现场案例、电子模拟器工作以及研讨会和教学课程。随着需求的增加，使用球囊扩张瓣膜的 TAVR 培训被转移到位于瑞士的 Edwards 欧洲设施。在那里，我参与了教学课程，从鲁昂传输的现场案例由 Eltchaninoff 教授和我们的团队进行。自 2017 年以来，我们利用新鲁昂 MTC 提供的一流设施，每年在鲁昂重新启动 TAVR 培训计划两到三次。我们的目标是为希望学习与经股极简主义方法相关的技巧和窍门的医生提供额外的培训，其中有很多。在过去的 2 年里，COVID-19 迫使我们暂时使用虚拟培训。

我喜欢在我们杰出的 MTC 工作，这是医院校园内的一座巨大建筑。MTC 符合我的信念，即在医学中拥有模拟程序，并保持格言：“从来没有第一次在病人身上。” 在鲁昂，模拟现在已成为所有学科医学和辅助医学研究的一部分。我们还开设了一个大型技术平台，其中有一个心导管实验室和几个手术室——这些设施是我过去在个人研究项目中非常需要的——让初创企业能够进行体内测试。

在 TAVR 之外，您最自豪的专业或个人成就是什么？

我很满意我能够将我作为创新者的职业使命，为了这么多患者，与医学教授职能固有的辛勤工作相结合——领导一个杰出且非常活跃的心脏病学系，同时负责大学的教学和研究项目。我很高兴在整个医生和非医生团队中灌输了一种特殊的精神，即尊重患者是我们的首要任务。我很自豪能够与世界各地的许多同事建立牢固、友好的关系，尤其是在印度，自 1990 年代后期以来，我一直致力于在印度创立 Indo-French 介入心脏病学基金会。我与法国公司 Medicorp 合作开发的主要是印度，一种用于治疗二尖瓣狭窄的具有成本效益的经皮金属连合切开术，已在许多资源匮乏的国家非常成功地使用。有趣的是，由于缺乏资金，我在 TAVR 项目的 5 年休息期间开发了它！

除了我的专业成就外，我很自豪能够将我的时间奉献给我出色的家人，尽管他们的日程安排令人难以忍受，但他们一直支持我的活动并鼓励我。弹钢琴也是一种很好的减压方式，我现在有更多的时间投入到它上面。

您会与可能面临对其研究的怀疑或批评的医生分享什么建议，就像您在 TAVR 发展的初始阶段所做的那样？

任何希望在医学领域进行创新的人都必须准备好面对许多不可避免的障碍，其中包括怀疑和批评。没有人会相信你能够带来新的东西，假设如果你的项目是有效的，它就已经成功了。我的建议：永远不要放弃！不气馁，顽强前行。如果你确信你的项目是好的，如果它符合临床需求，并且如果你能够找到支持它的论据，那么就没有阻碍你成功的障碍。TAVR 的历史在这方面应该是非常鼓舞人心的。

参考文献：

1. Cribier A, Savin T, Saoudi N, et al. Percutaneous transluminal valvuloplasty of acquired aortic stenosis in elderly patients: an alternative to valve replacement? Lancet. 1986;1:63-67. doi: 10.1016/s0140-6736(86)90716-6

2. Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation. 2002;106:3006-3008. doi: 10.1161/01.cir.0000047200.36165.b8

3. Cribier A, Eltchaninoff H, Tron C, et al. Treatment of calcific aortic stenosis with the percutaneous heart valve: mid-term follow-up from the initial feasibility studies: the French experience. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1214-1223. doi: 10.1016/j.jacc.2006.01.049

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