临床试验中最常见的严重免疫相关不良事件之一是由于胃肠道毒性;胃肠道不良事件也是停止免疫治疗的最常见原因。在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位OS与中位PFS明显长于索拉非尼组，无疑成为肝细胞癌免疫治疗的组合。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能导致免疫系统失衡，导致免疫相关不良事件（irAEs），其中ICI介导的结肠炎（IMC）是停止ICI治疗的最常见原因。尽管所有学会都同意，一旦发现改善，可考虑在II级腹泻中恢复ICI。然而，对于III级不良反应，建议各不相同，ESMO没有就3级腹泻/结肠炎恢复ICI提出明确的建议。

近期，一篇发表在Onco Targets Ther上的病例报告了一例罕见的肝细胞癌患者发生阿替利珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎。这些不良事件用泼尼松龙（prednisolone）成功治疗，并重新开始阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗，没有复发性IMC。

病例报告

2018年，一名无相关既往病史的89岁男性因CT检查意外发现肝内结节而转诊。CECT显示动脉期有直径140mm的肝内血管增生结节。后来，在门静脉阶段也检测到造影剂的冲洗。根据CT影像学检查的血管模式，肝内结节被诊断为肝细胞癌，无远处转移。

血液检查显示血小板计数低（11.8×104/μL），AST水平略有升高（54IU/L），维生素K缺乏或拮抗剂-II（PIVKA-II）（1057.2mAU/mL）引起的蛋白质升高，加他蛋白正常。HbA1c水平为5.7%，HBV表面抗原和抗HCV抗体阴性。由于ALBI分级为2a，没有任何远处转移，因此根据AASLD指南将其归类为早期肝细胞癌。

TACE+仑伐替尼未能阻止癌症进展

对肝细胞癌进行了4个周期的TACE，无明显不良事件，根据mRECIST标准。PIVKA-II水平降至低于正常上限，在第4-TACE术后的随访中，CECT显示双叶出现多个肝内高血管结节。当时，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗尚未获批，HCC被归类为中期，ALBI分级不变。

考虑到患者年龄给与每天仑伐替尼4mg治疗。未发生显著不良事件，根据mRECIST标准评估的完全缓解在2个月内达到。然而，在开始使用仑伐替尼后1年零4个月，检测到多个高血管结节。TACE进行了两次未能阻止肝细胞癌进展。

免疫治疗出现不良反应

由于ALBI分级为1，因此每3周开始第二轮治疗，使用阿替利珠单抗1200mg和贝伐珠单抗15mg/kg体重。虽然实现了完全响应，胆在第六个周期后，患者抱怨大便频率增加到每天十次以上。粪便中有粘液，但没有血液或腹痛。由于3级腹泻和2级结肠炎而停止治疗。根据粪便培养、CECT和结肠镜检查结果，诊断为阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关性结肠炎。粪便培养未发现致病菌，艰难梭菌毒素阴性。没有提示腹膜炎的发现，例如腹水、结肠壁肿胀或结肠周围的脏脂肪征。血清抗巨细胞病毒IgM抗体阴性，未检出巨细胞病毒抗原。结肠镜检查显示从直肠到盲肠的血管模式脆性丧失。此外，结肠标本病理结果显示轻度隐窝炎，但无弥漫性单核细胞浸润或基底浆细胞增多。

不良反应缓解，恢复免疫用药

口服泼尼松龙剂量为20mg/天（0.5mg/kg/天）后，腹泻得到及时控制。一周后，将其减少到10mg/天，再过2周，改为5mg/天，之后在获得患者的知情同意后，谨慎地重新开始阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。他每天服用5mg泼尼松龙治疗6周，泼尼松龙剂量逐渐减少1mg，每3周一次至1mg/d。幸运的是，1200mg的阿替利珠单抗和15mg/kg体重的贝伐珠单抗持续到14个疗程，同时每天继续口服1mg泼尼松龙，没有腹泻或结肠炎复发。在治疗期间，使用ELISA试剂盒多次测量患者的IL-17水平。基线血清IL-17水平非常低，在全身治疗期间没有升高。

总结

ICI治疗作为一线治疗显著改变了肝细胞癌的预后，然而，包括IMC在内的频繁不良事通常会导致ICI治疗的停止。该例患者经历了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎，其中不良事件用皮质类固醇控制后，ICI可以恢复。出现2级或更高级持续性腹泻或腹痛的患者应接受检查以排除感染，并进行结肠镜活检。

通常，对于发生不太严重的 1 级结肠炎的患者，建议继续相同的 ICI。在大多数治疗方案中，发现 IMC 复发的风险接近 30%，但在从 PD-1/PD-L1 抑制剂切换到CTLA-4抑制剂的患者中，这种风险更高。在抗CTLA-4-相关3级毒性的情况下，建议立即永久停药。一旦 irAE 消退，可考虑对这些患者进行抗 PD-1/PD-L1 药物治疗。

随着ICI联合曲美木单抗加度伐利尤单抗的获准，对肝细胞癌患者进行更仔细的IMC监测。IL-17 是主要的炎性细胞因子之一，已知在炎症性肠病患者中上调。因此，IMC 患者对 IL-17 的评估是合理的。在本次案例中，基线血清IL-17水平非常低，并且在随访期间没有增加。但由于这是单例报告，患者未接受抗CTLA-4抗体，因此有必要进一步研究血清IL-17水平与IMC之间的相关性。

患者出现腹泻后，结肠镜检查结果显示轻度结肠炎，并且治疗猴完全缓解，因此恢复阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。泼尼松龙的剂量逐渐减少至1mg/d，而阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的全身化疗仍安全地继续进行，没有胃肠道症状复发。2020年NCCN 指南建议，对于与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的 3 级腹泻或结肠炎患者，应暂停治疗，并在症状改善至 1 级以下后恢复治疗。

参考文献：

Fuji T, Arai J, Otoyama Y, et al. A Case of Hepatocellular Carcinoma Successfully Resumed 阿替利珠单抗 and Bevacizumab After Associated Grade 3 Diarrhea and Grade 2 Colitis: Case Report and Literature Review. Onco Targets Ther. 2022;15:1281-1288. Published 2022 Oct 25.

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